納布啡與舒芬太尼在胸腔鏡肺葉切除術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用及其對(duì)Th17、Treg細(xì)胞水平的影響

許靜紅，徐夏，杜佳楠，解飛，鄧鎮(zhèn)生

(三亞中心醫(yī)院，1.麻醉科；2.心胸外科，海南 三亞 572000)

隨著胸腔鏡手術(shù)的不斷完善，其在臨床中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛[1]。但胸腔鏡手術(shù)常造成以?xún)?nèi)臟疼痛為主的非切口疼痛，疼痛的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體CD3+、CD4+、CD8+等T細(xì)胞亞群水平密切相關(guān)，T細(xì)胞亞群比值及含量的變化可降低機(jī)體免疫功能，增加患者的疼痛程度，其中以輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cell，Treg)最為關(guān)鍵，而應(yīng)用相關(guān)鎮(zhèn)痛藥物可調(diào)節(jié)Th17/ Treg比值，提高免疫力，緩解疼痛[2]。目前，臨床多采用阿片類(lèi)藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，以舒芬太尼較為常見(jiàn)[3]。由于舒芬太尼對(duì)受體完全激動(dòng)，具有半衰期短、起效快、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)等特點(diǎn)，在術(shù)后鎮(zhèn)痛泵中應(yīng)用較多，但舒芬太尼對(duì)患者的呼吸功能具有嚴(yán)重的抑制作用，使其應(yīng)用存在一定的局限性[4]。納布啡屬于受體激動(dòng)劑，具有起效快、副作用小、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)受體有部分拮抗作用，可明顯減弱舒芬太尼對(duì)呼吸功能的抑制作用，日益受到臨床重視[5]。本研究擬探究納布啡與舒芬太尼對(duì)胸腔鏡肺葉切除術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果及其與Th17、Treg細(xì)胞水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年3月在三亞中心醫(yī)院接受胸腔鏡肺葉切除術(shù)的60例患者作為研究對(duì)象。按照鎮(zhèn)痛方式不同將患者分為納布啡組(n=30)和舒芬太尼組(n=30)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)診斷均需行胸腔鏡肺葉切除術(shù)；(2)病歷資料均完整；(3)均能接受后續(xù)隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心肺功能?chē)?yán)重障礙者；(2)伴有肝腎功能?chē)?yán)重不全者；(3)存在內(nèi)分泌紊亂或急慢性神經(jīng)肌肉疾病者。納布啡組患者年齡55～78歲，身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)18～27 kg/m2；舒芬太尼組患者年齡53～74歲，BMI 18～26 kg/m2。兩組患者的性別、年齡、BMI指數(shù)、病變位置比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者在進(jìn)入手術(shù)室后均進(jìn)行無(wú)創(chuàng)血壓(non-invasive blood pressure，NIBP)、腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)、心率(heart rate，HR)等監(jiān)測(cè)，佩戴面罩吸氧并建立外周血靜脈通道；采用0.4 g/kg右美托咪定進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，泵注10 min；緩慢注射舒芬太尼0.2～0.4 g/kg，泵注丙泊酚，效應(yīng)室靶控濃度3.5 g/mL，當(dāng)BIS值下降至50～60時(shí)，靜脈滴注順式阿曲庫(kù)銨0.15～0.2 mg/kg；當(dāng)下頜發(fā)生松弛后，根據(jù)患者實(shí)際情況設(shè)置呼吸參數(shù)，并利用氣管插管進(jìn)行機(jī)械通氣。術(shù)中右美托咪定泵入速度20～28 g/h，丙泊酚效應(yīng)室靶控濃度為1.2～2.5 g/mL，吸入七氟醚維持麻醉，順式阿曲庫(kù)銨間斷使用，麻醉藥物濃度隨著NIBP、BIS、HR變化適時(shí)調(diào)整；術(shù)后提前10 min停用七氟醚，提前30 min結(jié)束泵注右美托咪定，手術(shù)結(jié)束時(shí)停止泵入丙泊酚，并拔出氣管插管。

表1 兩組一般資料比較

1.2.2 分組與處理 所有患者按照鎮(zhèn)痛方式不同分為納布啡組(n=30)和舒芬太尼組(n=30)。納布啡組的藥物構(gòu)成為納布啡(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)100 mg；舒芬太尼組的藥物組成為舒芬太尼100 μg；兩組藥物均用100 mL生理鹽水進(jìn)行溶解稀釋?zhuān)淮颊呋謴?fù)意識(shí)后，分別靜脈注射5 mL的鎮(zhèn)痛負(fù)荷量，隨后連接一次性鎮(zhèn)痛泵行靜脈自控鎮(zhèn)痛；其中，鎮(zhèn)痛泵設(shè)置參數(shù)為：背景泵入速度2 mL/h，單次流量1 mL，鎖定時(shí)間15 min。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意率：采用自制滿(mǎn)意度量表，選項(xiàng)為非常滿(mǎn)意、滿(mǎn)意、不滿(mǎn)意，滿(mǎn)意率=(非常滿(mǎn)意+滿(mǎn)意)/總例數(shù)×100%；(2)視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)：無(wú)痛0分，輕微疼痛1～3分，疼痛尚可忍受4～6分，疼痛無(wú)法忍受7～10分；(3)鎮(zhèn)靜評(píng)分(Ramsay)：煩躁1分，安靜合作2分，嗜睡尚能聽(tīng)從指令3分，睡眠尚可喚醒4分，呼吸反應(yīng)遲鈍5分，深度睡眠且無(wú)法喚醒6分；(4)手術(shù)前后Th 17和Treg占CD4+T細(xì)胞的比值變化；(5)不良反應(yīng)：包括心動(dòng)過(guò)緩、低血壓和惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意率比較

納布啡組的鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意率高于舒芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意率比較[n(%)]

2.2 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較

兩組在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較

2.3 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay評(píng)分比較分析

納布啡組在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的Ramsay評(píng)分高于舒芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay評(píng)分比較

2.4 兩組手術(shù)前后Th17和Treg占CD4+T細(xì)胞比值比較

術(shù)前，兩組Th17和Treg占CD4+T比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后48 h，納布啡組的Th17占CD4+T比值及Th17/Treg比值低于舒芬太尼組，而Treg占CD4+T比值高于舒芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組手術(shù)前后Th17和Treg占CD4+T細(xì)胞比值比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組的心動(dòng)過(guò)緩和低血壓發(fā)生率率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；納布啡組的惡心嘔吐發(fā)生率高于舒芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

胸腔鏡肺葉切除術(shù)雖然手術(shù)創(chuàng)傷較小，但是由于手術(shù)操作、器械刺激等對(duì)胸腔臟器的影響，術(shù)后往往會(huì)產(chǎn)生以?xún)?nèi)臟為主的重度疼痛，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后康復(fù)[6]。目前，臨床常用的鎮(zhèn)痛方式為靜脈自控鎮(zhèn)痛，其可顯著提高患者生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[7]。舒芬太尼作為一種阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，但其術(shù)后所造成的不良反應(yīng)也較多[8-9]。因此，術(shù)后如何選擇安全、合理、有效的鎮(zhèn)痛藥物成為提高鎮(zhèn)痛管理質(zhì)量的關(guān)鍵。

本研究顯示，應(yīng)用納布啡患者在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的Ramsay評(píng)分高于應(yīng)用舒芬太尼患者，說(shuō)明納布啡的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于舒芬太尼。這是可能是由于與舒芬太尼相比，納布啡在體內(nèi)藥物代謝的半衰期相對(duì)延長(zhǎng)，可較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮藥效[10]，并且納布啡的長(zhǎng)期過(guò)度鎮(zhèn)靜亦不會(huì)明顯抑制機(jī)體的呼吸功能或產(chǎn)生較大的臨床問(wèn)題[11]。然而，納布啡的超強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用可顯著緩解患者緊張、焦慮、抑郁等不良情緒，提高睡眠質(zhì)量，降低醒覺(jué)，促進(jìn)患者術(shù)后的快速康復(fù)。本研究經(jīng)綜合考慮，將低劑量的納布啡用于靜脈自控鎮(zhèn)痛中，防止因過(guò)度鎮(zhèn)靜而引發(fā)多種不良反應(yīng)[12]。結(jié)果顯示，應(yīng)用納布啡后，患者的Th17和Treg細(xì)胞比值明顯得到改善。這可能是因?yàn)樵谛厍荤R肺葉切除術(shù)后，由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)開(kāi)始發(fā)揮作用，T淋巴細(xì)胞以CD4+、CD8+細(xì)胞亞群為主。而CD4+細(xì)胞分為T(mén)h1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞，其中，Th17具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)促炎性因子對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行上調(diào)；同時(shí)，Treg可通過(guò)細(xì)胞因子或細(xì)胞之間的接觸起到免疫抑制作用。當(dāng)患者經(jīng)胸腔鏡肺葉切除術(shù)后，應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)過(guò)長(zhǎng)而引起機(jī)體免疫失調(diào)，使T細(xì)胞的免疫特異性受到抑制，降低免疫力。而納布啡是相對(duì)較弱的阿片受體激動(dòng)劑，可調(diào)節(jié)Th17/Treg動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體的免疫功能。

應(yīng)用納布啡鎮(zhèn)痛的滿(mǎn)意度高于應(yīng)用舒芬太尼。這是可歸因于納布啡屬于一種典型的阿片受體激動(dòng)-拮抗鎮(zhèn)痛藥，其兼具受體激動(dòng)和受體拮抗的作用，具有充分的鎮(zhèn)痛作用，尤其對(duì)內(nèi)臟痛的療效更為顯著[13]。應(yīng)用納布啡后的患者，其VAS評(píng)分與應(yīng)用舒芬太尼的患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明納布啡與舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。臨床表明，嚴(yán)重的不良反應(yīng)使患者無(wú)法繼續(xù)使用靜脈自控鎮(zhèn)痛，而舒芬太尼雖然具有良好的鎮(zhèn)痛效果，但使用后常常引發(fā)尿潴留、惡心嘔吐、心動(dòng)緩慢、低血壓、呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，經(jīng)胸腔鏡手術(shù)后，由于其在操作過(guò)程中對(duì)胸腔膜的刺激更加重了惡心嘔吐的癥狀[14]。納布啡對(duì)內(nèi)臟平滑肌的刺激性較弱，幾乎不會(huì)對(duì)膽道壓和腸蠕動(dòng)產(chǎn)生較大影響，因而惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)較低[15]。本研究顯示，應(yīng)用納布啡后，患者的心動(dòng)過(guò)緩、低血壓發(fā)生率與應(yīng)用舒芬太尼患者無(wú)顯著性差異，但惡心嘔吐發(fā)生率顯著高于應(yīng)用舒芬太尼的患者，與上述解釋相一致，進(jìn)一步說(shuō)明，應(yīng)用納布啡后，可在一定程度上改善患者的胃腸功能，降低消化不良的發(fā)生率。

綜上所述，納布啡與舒芬太尼在胸腔鏡肺葉切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但納布啡的不良反應(yīng)相對(duì)較少，鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意度更高，更有利于調(diào)控Th17和Treg細(xì)胞比例。