雙參數11C-MET PET/MRI在腦腫瘤樣病變的初步應用

富麗萍，李 燦，張曉軍，李昉曄，劉家金，張錦明，徐白萱，田嘉禾★

（1.中日友好醫院核醫學科，北京 100029；2.中國人民解放軍總醫院第一醫學中心，核醫學科，北京 100853；3.中國人民解放軍總醫院第一醫學中心神經外科，北京 100853）

碳11 標記的蛋氨酸（11C-methionine，11C-MET）是目前常用的氨基酸PET 顯像劑，METPET 顯像能夠提供良好的腫瘤/腦實質本底的對比、凸顯腫瘤邊界、在腦腫瘤的診斷尤其是療效評估中發揮重要作用[1，2]。但隨著成像技術的發展，單一成像方式越來越難以滿足臨床需求，因此引入了多模式成像的概念[3]。彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）通過多方向、多B 值、大B 值等擴展了彌散張量成像（diffusion-tensor imaging，DTI），能夠評估基于細胞膜、細胞器以及細胞外間隙的非高斯分布的水分子擴散情況，真正反映組織微結構特征[4]，因此DKI 主要參數平均峰度（mean kurtosis，Kmean）被認為是評價組織微結構復雜程度的重要指標。PET/MRI 一體機能夠同時進行形態學的、功能的和代謝相關數據的采集，提供互補的影像學信息，在腦腫瘤的診斷及管理中具有一定優勢[5～7]。本文旨在探討多參數11C-MET PET/MRI 檢查在腦腫瘤樣病變的診斷價值，為找尋多參數分析方法及提高腦腫瘤樣病變診斷的效能奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年1月～2016年12月因臨床懷疑腦腫瘤來中國人民解放軍總醫院核醫學科行11C-MET PET/MRI 檢查的患者共35 例，所有患者具有完整的臨床及影像資料，均基于手術病理及治療后隨訪做出臨床最終診斷。患者均簽署知情同意書[8]。

1.2 PET/MRI 采集

患者在安靜狀態下接受11C-MET（固相法合成，日本住友NM-10 回旋加速期）靜脈注射（4.44～5.55MBq/kg），休息20min 后進行PET/MRI（Biograph mMR，德國西門子公司）頭部數據采集。（1）PET 采集1 個床位（軸向視野25.8cm），采集時間10min，采用基于超短回波時間（ultrashort echo-time，UTE）序列進行衰減校正，重建參數如下：3D 模式，采用有序子集期望值最大化法進行重建，3 次迭代，21 個子集，半高寬4mm，矩陣：256×256。（2）MRI 掃描與PET 數據采集同時進行，采用如下序列：矢狀位T1 加權成像三維磁化強度預備梯度回波序列（T1 weighted imagingthree dimensional magnetization prepared rapid gradient echo，T1-3D-MPRAGE），重復時間（repetition time，TR）＝1600ms，回波時間（echo time，TE）＝2.15ms，層厚（thickness，THK）＝1.0mm，視野（field of vision，FOV）＝256mm×256mm，矩陣（Matrix）＝256×256；橫軸位T2液體衰減反轉恢復序列（T2fluid attenuated inversion recovery，T2-FLAIR），TR ＝8000ms，TE ＝94ms，THK ＝5.0mm，FOV ＝192mm×220mm，翻轉角150°；以及橫軸位彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI），TR ＝7900ms，TE＝101ms，THK＝5mm，其中采用3 個b值（0、700、2000s/mm2），對于b 值為700 和2000，對應的彌散方向分別為22 和45。

1.3 數據分析

1.3.1 最大標準化攝取值的提取（maximum standardized uptake value，SUVmax）

首先包括結構像（T1-3D-MPRAGE，T2-FLAIR）和MET-PET 圖像分別傳輸至工作站（Syngo.via，Siemens Healthcare，德國）進行融合圖像的分析。病灶感興趣區（volume of interest，VOI）的選擇和測量均由2 位醫生（分別有12年和5年PET/CT 經驗、2年和6年MR 經驗）共同完成：等高線VOI 包括高于最大值40%的所有像素用于計算SUVmax，VOI 置于病灶放射性攝取最高層面，獲得該病灶SUVmax。復制該VOI 置于健側鏡像位置，作為正常組織參考區，用于后期DKI 參數分析。

1.3.2 DKI 數據分析

采用dipy 工具包計算DKI 數據，獲得K 最大值（Kmax）、K 均值（Kmean）和K 最小值（Kmin）。采用2D 直方散點圖對SUVmax 及Kmean 進行雙參數分析。

1.4 統計學方法

應用SSPS17.0 軟件進行統計學分析，Kolmogorov-Smimov 檢驗用于正態分布的檢測。采用秩和檢驗及獨立樣本t 檢驗評價良、惡性病變之間，以及病變與正常組織之間SUVmax、Kmax、Kmean 和Kmin 的差異。

2 結果

2.1 試驗受試者情況

所有受試者均順利完成11C-MET PET/MRI檢查，無副反應或嚴重不良反應。由于圖像偽影嚴重，3 名試驗受試者的影像數據不能用于后期分析，最終入組32 例患者（男22 例、女10 例，年齡7～82 歲）的32 個病灶用于統計分析。所有病灶均經病理、腦脊液及治療后隨訪證實，其中24 個惡性病灶（膠質瘤20 例、轉移瘤4 例），8 個良性病灶（脫髓鞘病變1例、免疫相關腦炎3例、放療后腦損傷2 例、微血管炎1例以及神經節神經膠質瘤1例）。

2.2 多參數分析結果

2.2.1 SUVmax 的比較

惡性腫瘤性病變SUVmax 顯著高于良性病變（Z＝-3.04，P＜0.01）。在本組良性病變中，放射性攝取最高的病灶見于1例自身免疫性腦炎患者（SUVmax＝4.7），放射性攝取最低的是1例神經節神經膠質瘤（WHO I ）伴海馬硬化的患者（SUVmax＝1.2）。本組惡性病灶中，放射性攝取程度最低的腫瘤為1例彌漫星形細胞瘤伴部分膠質母細胞瘤的病灶（SUVmax＝1.3），放射性攝取最高的腫瘤為1例膠質母細胞瘤（SUVmax＝8.6）。

2.2.2 DKI 多參數的比較

表1 示，惡性病變的Kmean 顯著低于良性病變（Z＝-2.25，P＜0.05），而Kmax 及Kmin 均未見組間顯著性差異。此外，在于健側正常組織參考區的比較中，惡性病變的Kmean 顯著低于健側參考區（t＝-5.44，P＜0.05），Kmax（t＝1.16，P＞0.05）及Kmin（t＝0.66，P＞0.05）均未見組間顯著性差異。良性病變的Kmean、Kmax 及Kmin 均與健側參考區大致相仿，未見組間顯著性差異（均P＞0.05）。

2.2.3 ROC 曲線的結果

圖1 示，SUVmax 在良、惡性病變鑒別中取得最大曲線下面積（area under curve，AUC）為0.85±0.08，P ＜0.05；Kmean 的AUC 為0.77 ±0.11，P ＜0.05。根據ROC 曲線獲得SUVmax 與Kmean 的最佳閾值分別為4.7 和2.1。

圖1 SUVmax（A）與Kmean（B）在良、惡性病變診斷效能的比較

2.2.4 雙參數分析

SUVmax 與Kmean 的雙參數分析典型病例如圖2所示（見封二）。

圖2 MET-SUVmax與Kmean在惡性與良性病變的雙參數分析（紅色輪廓為感興趣區）。上行：左側額葉膠質母細胞瘤患者（82歲，男性）。T1WI（A）及T2-FLAIR（B）圖像顯示左側額葉深部大腦鐮旁混雜信號腫塊。MET-PET（C）顯示病變存在明顯異常放射性濃聚（SUVmax：5.6）。Kmean (D)圖像顯示病灶局部平均彌散峰度較對側正常組織顯著減低。SUVmax-Kmean雙參數分析顯示惡性病變體素分布呈明顯離散趨勢，反映了腫瘤異質性強的生物學特征。下行：左側顳枕葉膠質瘤術后，抽搐，微血管炎患者（48歲，男性）。結構MRI（E, F）圖像顯示左側額、顳及枕葉皮層輕度彌漫性腫脹，局部楔形長T1短T2信號為膠質瘤切除術后空腔。MET-PET(G)圖像顯示相應區域輕度放射性攝取(SUVmax：2.4)。Kmean（H）圖像顯示病灶局部平均彌散峰度與對側正常組織大致相仿。SUVmax-Kmean雙參數分析顯示良性病變體素分布呈集中趨勢，反映了病變異質性較弱的生物學特征。

3 討論

顱內良性及惡性病變均可以占位性病變形式出現，影像表現復雜多樣，臨床癥狀常常相互疊加。很多情況下即使結合實驗室及MRI 檢查，臨床醫生仍然難以判定病變的性質（特別是存在既往腫瘤病史的情況下），因此MET-多參數分析應用于顱內腫瘤樣疾病的診斷和鑒別診斷研究[9]。

3.1 DKI 與腦腫瘤樣病變

與傳統基于高斯模型的DTI 技術相比，DKI的參數（Kmean）采用了更接近實際的水擴散模型，能較好評估組織結構的空間走向、刻畫灰質和白質的特征；另一個優勢在于Kmean 可以解決交叉纖維束的問題而部分各項異性只能示蹤單方向走行的纖維束。因此基于上述特點DKI 能夠更好的反映組織微結構的變化，在中樞神經系統疾病的研究中應用甚廣[10，11]。本研究顯示良性病變Kmean 值明顯高于惡性病變。正常腦白質組織結構完整，包含很多限制水分子彌散的屏障，例如髓鞘和豐富的神經元軸突等。本組惡性病變主要包含高級別膠質瘤和轉移瘤，雖然起源不同，但兩者均具有細胞排列緊密、形態多樣、細胞核異型性明顯、腫瘤血管豐富、易出現壞死等病理改變，突顯了惡性病變組織微結構復雜和非均質性特點。而本組良性病變主要包含腦炎、炎性脫髓鞘以及放射性腦損傷，雖然病理生理改變不盡相同，但是其基本病理改變主要包括不同程度的神經元腫脹、血管源性水腫及髓鞘崩解消失等。與惡性腫瘤相比，良性病變累及范圍內病變嚴重程度大致相仿（呈現均質性特點），髓鞘崩解后對水分子彌散限制減低。Raab 等在應用DKI 對膠質瘤的研究發現，低級別膠質瘤具有細胞密度低、核漿比小以及腫瘤邊界不清的特點，因此低級別膠質瘤中水分子彌散受限程度最低，與正常腦結構差異最大；而高級別膠質瘤Kmean 值顯著高于低級別膠質瘤，更加接近正常腦組織[10]。本結果顯示良性病變Kmean 值接近正常腦組織并顯著高于惡性病變，一方面反映了良病變對腦組織損傷程度低于惡性腫瘤，另一方面顯示惡性病變微結構復雜程度明顯高于良性病變。

3.2 11C-MET 與腦腫瘤樣病變

11C-MET 是常用的氨基酸類正電子顯像劑，11C-MET 在腦內的攝取受到細胞膜上左旋氨基酸轉運體調節，當腫瘤細胞旺盛增殖蛋白質合成增加時出現11C-MET 攝取的異常增加[12]。雖然文獻報道MET-PET 在膠質瘤的診斷和管理中具有突出價值[13]，但是也有研究認為MET-PET 在高低級別膠質瘤的鑒別中能力有限[2]，而且MET 的異常攝取也可見于良性病變，例如腦缺血，炎癥以及良性腫瘤。因此本研究通過對良、惡性病變的比較，評估MET-PET 在顱內占位性病變的診斷價值。本組惡性腫瘤由高級別膠質瘤（13例）、經病理證實的膠質瘤復發（7 例）和隨訪證實的轉移瘤治療后代謝活性尚存（4 例）組成，結果顯示病變SUVmax 在惡性腫瘤顯著高于良性病變，與文獻報道一致。有趣的是在本組良性病變中，代謝最高的情況見于一位自身免疫性腦炎患者，該患者起病急，進展快，臨床以精神行為異常為主要表現。METPET 顯示患者右側額、顳葉及基底節區出現不均勻放射性濃聚，異常攝取的最高點（SUVmax=4.7）出現在右側殼核。而在惡性病變組，代謝最低的情況見于一個彌漫星形細胞瘤伴部分膠質母細胞瘤的患者，T2-FLAIR 顯示異常信號累及右側顳葉、枕葉、島葉、右側背丘腦和胼胝體壓部，MET-PET僅在右側顳葉深部白質內出現局灶性輕度放射性濃聚（SUVmax=1.3）。上述病例提示MET 的放射性攝取程度在良、惡性病變存在明顯交叉重疊，SUVmax 雖然是重要診斷依據，但臨床工作中需要結合相關影像學檢查及臨床資料綜合判斷才能得出比較可靠的診斷結論。其次，由于MET 的攝取不依賴于血腦屏障的破壞，常常在增強MRI 陰性顯像的情況下發現局部異常放射性攝取，在顯示腫瘤異質性的同時也為立體定向穿刺活檢提供了靶點[14]。

3.3 Kmean 與SUVmax 雙參數分析與腦腫瘤樣病變

在Kmean 與SUVmax 的雙參數分析中可見良性病變與惡性腫瘤（缺血vs 膠質母細胞瘤）存在明顯不同的影像分布模式。由于惡性腫瘤的細胞多樣性及微結構復雜性，膠質母細胞瘤呈現更為明顯的離散分布模式；而在亞急性腦梗死的情況下，相對均勻的病變程度和同質性的病理生理改變，使其表現為更加集中和單一的分布特點。因此雙參數分析有助于綜合評估病變的生物學特點，為診斷及鑒別診斷提供更為全面的影像學信息。本研究存在的不足之處：（1）樣本量不足，尤其是良性病變。希望未來研究中能夠擴大樣本，對結果進行檢驗和修正。（2）未能構建一個復合指標。