急性肺水腫的臨床研究和診療策略

何方凱 管小俊 朱曄涵

1昆山市中醫醫院肺病科 215300;2蘇州大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科 215000

急性肺水腫 (acute pulmonary edema,APE)是指由于各種病因導致超常的液體積蓄于肺間質和/或肺泡內,形成間質性和/或肺泡性肺水腫的綜合征。病情常突然發作并進行性加重,不及時處理常危及生命,因此臨床醫師必須具備及時準確識別、評估和處理APE的能力。

1 臨床分型

APE可分為2 種類型。心源性肺水腫 (cardiogenic pulmonary edema,CPE)也稱為靜水壓性肺水腫,常伴有心臟疾患史,如急性心功能不全、急性心瓣膜關閉不全或心包填塞,但更常見于慢性心力衰竭患者由于外因促使其急性失代償而發生,通常伴1個或多個誘因,如感染、未控制的高血壓、心律失常等[1]。非心源性肺水腫(noncardiogenic pulmonary edema,NCPE)也稱為通透性增加性肺水腫,多繼發于急性肺損傷或ARDS[2]。兩者病因不同,臨床都表現為呼吸困難。CPE 患者發生時處端坐位,可咯粉紅色泡沫樣痰,出現第三心音奔馬律、頸靜脈怒張,聽診以肺部濕啰音為主,或為干濕啰音混合[3]。NCPE患者平時常體健,可由直接肺損傷因素 (如肺炎、胃內容物吸入、吸入性損傷等)或間接肺損傷因素 (如膿毒癥、嚴重創傷合并休克、急性胰腺炎等)等誘發,表現為進行性加重的呼吸困難,早期無啰音,進展后可出現分布于雙下肺的濕啰音[2]。特定原因引起的特殊類型的APE,如高原性肺水腫[4]、神經源性肺水腫[5]及負壓性肺水腫[6]也有研究報道。狹義的肺水腫常指CPE。

2 發病機制

理解APE的發生機制需要了解肺內微血管的液體交換。在正常呼吸中,膈肌和肋間外肌的收縮形成胸腔負壓,空氣通過呼吸道進入肺泡,氣體彌散發生在肺毛細血管和肺泡膜之間,正常厚度的肺泡毛細血管膜使氣體很容易擴散。液體動態平衡依賴于毛細血管靜水壓和血液滲透壓之間的平衡,前者使液體離開血管,后者促進液體重吸收入血管,此外肺內淋巴系統將大部分過濾后的液體從間質排出,并將其引流入體循環。

肺水腫產生于肺內血管外液體的增加。在較輕的情況下,肺泡間質內的液體增多,當水腫更嚴重時,肺泡開始水腫,可能造成危及生命的氣體交換障礙。肺泡水腫的程度取決于間質水腫的程度、肺泡上皮有無損傷以及肺泡上皮主動清除液體的能力。極端的情況下,過量的液體會導致肺部形成 “泡沫”,阻塞氣道,導致通氣功能障礙[7]。

CPE的特征是肺毛細血管靜水壓迅速上升導致血管內液體過濾增加,肺毛細血管靜壓升高通常由左室舒張末壓和左心房壓升高引起。左心房壓輕度升高 [18～25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)]會導致微血管和支氣管血管周圍間質水腫,進一步升高 (＞25 mm Hg)時,水腫液會突破肺泡上皮,充斥于肺泡,此種水腫液中的蛋白含量是低的。相比之下,NCPE 是直接或間接的肺損傷導致肺微血管膜通透性增加,促進血漿蛋白等較大分子外移進入肺間質,使肺間質的液體和蛋白質都增加所致,肺泡上皮的損傷致肺泡液體清除能力下降,延遲了肺水腫的消退[8]。

3 鑒別診斷

3.1 血清生物標志物 B 型利鈉肽 (brain natriuretic peptide,BNP)又稱腦鈉肽,由心室心肌細胞在心室容積擴張和壓力超負荷情況下產生并釋放,氨基末端B 型利鈉肽 (N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)不具有生物活性,體外穩定性好,半衰期較BNP長。C反應蛋白由肝臟生成,被廣泛用于反映全身炎癥程度。Martindale等[9]認為當BNP 和NT-proBNP 分別低于100 ng/L和300 ng/L 時,陰性似然比最小,對排除CPE最有價值。Lai等[10]納入61 例ARDS 所致NCPE 患者,其中輕度7例,中度29例,重度25例,觀察其28 d病死率。結果得出死亡患者NT-proBNP 水平更高 (P＜0.05),Cox比例風險模型多變量生存分析提示NT-proBNP水平 (HR=1.009,95%CI:1.004～1.013)是28 d病死率的重要危險因素。Komiya 等[11]通過系統回顧發現NCPE患者C反應蛋白水平明顯高于CPE患者,且C 反應蛋白聯合BNP 鑒別價值更大。血清可溶性腫瘤抑制因子-2、血漿肝素結合蛋白及和肽素等生物標志物對CPE 和NCPE也有一定鑒別診斷價值,NCPE 患者中檢測水平更高[12-13]。

3.2 肺生物標志物 與血清生物標志物相比,肺特異性生物標志物研究的樣本量較小。支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)采樣相對困難,且結果可能與檢測技術及護理水平有關。Stapleton等[14]通過分析90例NCPE患者BALF發現其炎癥細胞因子水平明顯低于6～20年前。Ware等[15]發現BALF 與血漿中蛋白比值為0.65,是區分CPE和NCPE的臨界值,大于該值考慮NCPE,且與更高病死率和機械通氣時間相關。Katayama等[16]研究發現NCPE 患者上皮內襯液中的層黏連蛋白-γ2片段濃度明顯高于CPE,與病死率相關。

3.3 肺部超聲 正常呼吸時,超聲可以檢測到臟層胸膜和壁層胸膜的相對滑動,表現為條狀高回聲胸膜線隨呼吸同步滑動,稱為胸膜滑動征。當發生炎性粘連時,滑動受到影響。胸膜滑動在CPE患者中可以看到,而在NCPE 患者中會明顯減弱,甚至消失。肺部超聲上的 “B線”(稱為彗星尾征)與胸片上的Kerley B 線不同,是由與臟層胸膜交界處的小葉間隔增厚 (如間質性水腫)產生[11]。Sekiguchi等[17]發現超聲上較高的 “B線比” (有B 線的區域占所有被檢查區域的比例)對診斷CPE的靈敏度較高。超聲上發現左側胸腔積液＞20 mm,中重度左心室功能不全及下腔靜脈最小直徑＞23 mm 對診斷CPE 的特異度較高。一項meta分析[18]發現肺部超聲較胸片診斷CPE 靈敏度高15%(0.88和0.73)。

3.4 胸部放射影像學 CPE 和NCPE 的不同發生機制導致其胸片表現有區別,CPE 表現以心臟增大、血管蒂增寬、血流重分布、胸腔積液、支氣管袖口征、小葉間隔線增多,中心或彌漫性水腫為主;NCPE 表現以支氣管充氣征、外周或片狀局限性水腫為主[19]。胸片診斷價值有限,胸部CT 在兩者的鑒別中作用更大。一項單中心的回顧性研究顯示胸部CT 診斷的總準確率為88.5%。其中CPE 中上葉和/或中心為主的磨玻璃樣改變和中心區域的反暈征特異度高,支氣管血管周圍間質增厚靈敏度高;而NCPE 中左側為主的胸腔積液和邊界不清的小結節影特異度高,兩肺彌漫的磨玻璃樣改變靈敏度高,嚴重者可見兩下葉背側呈重力梯度分布的實變影[20]。

3.5 右心導管術 通過右心導管檢測肺毛細血管楔壓以18 mm Hg為分界,小于該值為NCPE,反之為CPE。但該檢查是有創的,且費用昂貴,臨床應用沒有優勢[21]。

4 處理策略

CPE和NCPE雖病理機制不同,但總治療原則都是迅速緩解癥狀和改善氧合。臨床一旦考慮CPE,需立即進行干預,主要包括吸氧、端坐位呼吸、利尿劑、血管擴張劑、正性肌力藥、嗎啡和正壓通氣等。立即采用端坐位呼吸可使下肢儲血量增加,回心血量減少,減輕心臟負擔,迅速改善癥狀和氧合。對于低氧血癥患者,最優先考慮改善氧合,即使是有高氧性高碳酸血癥風險的合并COPD 患者。初始推薦使用哈德遜面罩吸氧,氧流量10～15 L/min,血氧飽和度 (SaO2)達到94%～96% (非合并COPD)后,調整為哈德遜面罩5～10 L/min或鼻導管2～6 L/min吸氧;對于合并COPD 者,使SaO2到達88%～92%,然后調整為4 L/min的文丘里面罩吸氧。髓袢利尿劑和血管擴張劑都是APE 的一線治療藥物,特別對于CPE 患者,使用時需監測尿量和血壓,避免引起低血壓,導致心源性休克[7,22]。嗎啡有鎮靜和擴張血管的作用,長期以來一直用于CPE的治療,但由于會增加潛在死亡風險,目前僅建議用于姑息治療和插管前鎮靜[23]。NCPE 目前無有效治療藥物。Confalonieri等[21]認為疾病早期全身應用糖皮質激素有利于肺功能恢復,且不會增加院內感染風險,需大型隨機對照臨床試驗論證。對于氧療及藥物治療后仍處于低氧和呼吸窘迫狀態的患者,可同時給予機械通氣。無創通氣被強烈推薦應用于CPE,它通過降低左心室后負荷促進左心室收縮、增加肺泡內壓以減少肺泡內滲出而改善氧合[24]。一項納入24項研究2 664例患者的綜述[25]表明應用無創正壓通氣,包括持續氣道正壓和無創雙向氣道正壓通氣,可降低CPE患者住院病死率和插管率,且不會增加不良事件發生率。對于嚴重可逆的CPE患者,可以考慮使用主動脈內球囊反搏治療作為心臟移植的過渡,該技術可增加心輸出量,改善循環,但不支持常規使用[7]。連續性腎臟替代治療可以通過降低體溫減少氧耗、清除體內多余的液體及炎性介質對APE 患者進行精準的液體管理[26]。我國一項單中心研究發現收住ICU 的ARDS 患者相比于入院晚期(＞48 h)行連續性腎臟替代治療,早期 (＜12 h)可以通過降低血清和BALF中的轉化生長因子β,減輕容量負荷,改善組織水腫,提高生存率[27]。ARDS患者重力依賴區肺泡表現為肺水腫和肺不張,而非重力依賴區肺泡基本正常,因此應采用保護性肺通氣策略以維持一定水平的氧合,防止機械通氣相關性肺損傷,降低病死率。肺保護性通氣策略主要包括低潮氣量、適當呼氣末正壓保持肺泡開放、限制平臺壓,并允許二氧化碳分壓在一定范圍內增高[28]。輕度ARDS且病因可能在短期內得到控制的患者 (如病毒性肺炎),可以試用無創通氣,當使用2 h后呼吸窘迫或氧合無改善,應立即行有創機械通氣。對于失去意識、不能維持氣道開放、嚴重的呼吸困難或持續的呼吸急促 (呼吸頻率＞40次/min)、100%吸氧濃度下血氧飽和度一直低 (＜90%)的患者,應首選有創通氣[29]。ARDSnet研究將潮氣量限制為6 ml/kg (預計體質量),平臺壓限制為30 cm H2O (1 cm H2O=0.098 kPa)[30]。我國指南推薦潮氣量≤7 ml/kg,平臺壓≤30 cm H2O[31]。對于機械通氣的危重患者,患者自身的心肺提供的氣體交換和全身灌注無法滿足身體需求,死亡風險超過80% (定義為吸氧濃度＞80%時的氧合指數＜80 mm Hg和/或Murray評分為3～4分) 時, 體 外 膜 肺 氧 合 (extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)可作為最終補救措施[32]。在一項治療嚴重ARDS的隨機對照試驗中,雖然ECMO 組與傳統機械通氣組患者病死率差異無統計學意義 (35%比46%,P=0.09),但存活時間、沒有俯臥位通氣和連續性腎臟替代治療的時間明顯增加,兩者不良事件發生率差異無統計學意義。ECMO 可明顯改善氧合,降低機械通氣相關性肺損傷,并可降低患者的病死率[33]。但它本身技術復雜、需要專業團隊、并發癥多且嚴重、費用高等特點限制了其臨床應用[34]。

5 長期管理

APE患者的長期治療根據病因有所差別。對于心力衰竭導致APE 的患者來說,長期管理尤為重要。有證據表明,給患者制定一個結構化的自我管理計劃是改善他們長期預后的最佳方式,如患者應在出院1周內咨詢全科醫師,CPE患者應在2周內預約心臟專科醫師,因為治療緩解后,需繼續接受規范的藥物維持治療。對于一些器質性心臟疾病患者,從長遠來看,外科手術可以延長生命,提高生活質量,包括心臟冠狀動脈血運重建、瓣膜手術、經皮介入或機械輔助裝置等[7,35]。此外APE患者要識別疾病復發的警告信號,并將此作為持續治療和管理的一部分。

6 小結

APE是一種臨床常見的急重癥,根據發病機制不同,分為CPE和NCPE 2種類型,綜合病因、臨床表現、生物標志物、胸部影像學及右心導管術等輔助檢查及早期治療結果可作出臨床診斷 (表1)[20]。總治療原則都是通過液體管理和呼吸支持等迅速緩解癥狀和改善氧合,對于危重癥患者,可選擇連續性腎臟替代治療、主動脈內球囊反搏及ECMO 等高級治療手段,長期自我管理對預后尤為重要。因此,對APE患者早期進行準確、系統評估和治療選擇,可以使患者最大程度獲益,提高生存率。

表1 不同類型急性肺水腫臨床診斷標準[20]

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突