老年女性Ⅰ型冠狀動脈微血管性疾病臨床相關危險因素的探討

李祎，王永德，陳衛強，李劍明，張健(通信作者*)

（1.承德醫學院泰達國際心血管病醫院 心血管內科，河北 承德 067000；2.泰達國際心血管病醫院 天津醫科大學心血管病臨床學院，天津 300457）

0 引言

冠狀動脈（以下簡稱冠脈）微血管性疾病（coronary microvascular disease,CMVD）是指在多種致病因素引起的冠脈前小動脈和小動脈的結構和（或）功能出現異常導致心肌缺血或勞力性心絞痛等客觀證據的臨床綜合征[1]。臨床上有很多出現心絞痛的女性患者，但行冠脈CT造影（coronary CT angiography,CCTA）或冠脈造影（coronary angiography，CAG）檢查為陰性，從而易出現明顯的誤診或漏診。多數學者認為微血管心絞痛的病因與冠脈微血管功能障礙、內皮功能不全、炎癥反應、雌激素水平變化、胰島素抵抗、冠狀動脈痙攣等有關[2]，而老年女性患者由于發病時間晚、癥狀多不典型，圍絕經期雌激素水平不足，可能成為心絞痛的發病病因。本研究通過PET/CT定量血流顯像診斷老年女性I型CMVD，探討其相關的臨床危險因素，為該病的早期診斷和治療，改善預后和提高生活質量提供客觀的參考理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象及其分組

1.1.1 研究對象

回顧性連續入選泰達國際心血管病醫院2017年9月至2020年8月因胸痛就診，行CAG或CCTA檢查后結果陰性，并同期行PET/CT定量血流顯像測定冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）的疑似CMVD老年女性患者，最終納入115例，年齡均≥60歲。根據PET/CT CFR測定結果進行分組，CFR<2.0為界值診斷為CMVD[3]。CMVD組為63例，對照組為52 例（CFR>2.0）。記錄所有研究對象的基本臨床資料和血生化檢驗結果，收集其CAG和CCTA等影像資料。PET/CT血流定量顯像測定CFR采用三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)藥物負荷/靜息動態顯像獲得，具體方法參考文獻[3]。應用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，采用兩樣本t檢驗分析計量數據，采用卡方檢驗分析計數資料，采用logistic回歸分析進行多因素分析，以P<0.05為差異有統計學意義。本研究為回顧性研究，獲得泰達國際心血管病醫院倫理委員會批準（2019-1126-5），同意免簽患者知情同意書，研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.1.2 納入標準

年齡60歲（含）以上女性胸痛患者；Ⅰ型CMVD的患者，其診斷標準：CCTA或CAG結果為冠脈無阻塞性狹窄病變（狹窄程度<50%）；經ATP負荷/靜息PET/CT定量血流測定CFR減低(CFR<2.0）者,伴或不伴心肌血流分布不均勻。

1.1.3 排除標準

CCTA或CAG陽性、嚴重肝腎功能不全、嚴重心功能不全（EF<35%）、凝血功能障礙、急性心肌梗死、既往行冠狀動脈旁路移植術、急性心肌炎、心包炎、心內膜炎、有陳舊性心肌梗死病史或有支架植入病史、惡性腫瘤、血液系統疾病、哮喘呈持續性喘息,對對比劑和ATP過敏者[4]。

1.1.4 研究方法

1.1.4.1 一般資料和血液相關指標

收集患者的性別、體重、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史。體質指數（body mass index,BMI)計算，BMI=體重/身高2。所有患者晨起空腹抽取肘正中靜脈血共15mL送檢，檢測血液成分標本采集送至本院檢驗科，借助于全自動生化測試儀進行總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血清肌酐（Cr）、空腹血糖(FBG)的測定。

1.1.4.2 CAG或CCTA

研究對象均行CAG或CCTA檢查，CAG使用飛利浦alluraxper FD10 FD20血管造影機，采用多體位投照，診斷結果由兩位有3年以上CAG經驗的心內科醫師共同確定，有分歧時協商解決。CCTA使用GE 256排螺旋CT，revolutionCT掃描儀，以碘佛醇47.1g/100mL為對比劑，掃描前3-5min舌下含服硝酸甘油0.5mg。采用后處理工作站軟件測量冠脈血管管腔短軸直徑，均測3次取平均值，由兩位高年資放射診斷醫師分析得出結果。

1.1.4.3 PET/CT定量血流顯像測定CFR

檢測前禁飲茶、咖啡及蘇打水至少36h，停用硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、茶堿類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑12h，檢查當日至少禁食4h。使用PET/CT儀（NM960，GE Discovery Elite,美國）行兩日法三磷酸腺苷（ATP）負荷+靜息心肌血流灌注顯像，顯像劑為13N-NH3?H2O,由本院醫用回旋加速器（Qilin,GE公司，美國）生產，先行靜息狀態下動態采集，及注射顯像劑的同時啟動設備動態采集；間隔40min后或第 2 日行ATP負荷顯像動態采集，負荷方案采用0.16m/kg/min標準持續泵入ATP液體，共 5min，第3min時于對側靜脈通道注射顯像劑，同時啟動動態采集。具體方法見參考文獻[3]，重建影像由 2 名有經驗的核醫學醫生共同評估心肌血流灌注情況，測定冠脈最大充血擴張狀態時左心室各血管分區及整體的心肌血流量（Myocardial blood flow ，MBF)，通過負荷 MBF與靜息MBF的比值，計算得出的各血管分區CFR及整體CFR 值[5]。

1.1.5 統計學方法

整理數據并應用統計學 SPSS 19.0 軟件進行分析與處理，其中計量數據用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用T檢驗。計數數據用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。危險因素采用 Logistic 回歸進行分析，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

CMVD組與對照組對比結果顯示：CMVD組在LDL （4.49±0.90 vs.4.13±0.90，P=0.035<0.05；2.75±0.79vs.2.42±0.72，P=0.022<0.05）高于對照組，差異有統計學意義。兩組的BMI、吸煙史、高血壓病史、空腹血糖、TG、HDL-C、肌酐清除率差異無統計學意義（P>0.05）。（見表1）

表1 兩組一般資料相關指標比較

2.2 CMVD組影響因素的二元 Logistic 回歸

將BMI、吸煙史、LDL-C、高血壓病、糖尿病、空腹血糖代入 Logistic回歸模型，分析結果提示LDL-C與CMVD呈正相關 (OR:1.807,95%CI:1.076-3.034，P<0.05)，LDL-C 升高的患者患CMVD疾病的可能性是正常血脂的患病可能性的1.807倍，LDL-C是老年女性Ⅰ型CMVD 的危險因素。（見表2）

表2 CMVD組的二元 Logistic 回歸模型

3 討論

近年來，隨著介入心臟病學和非侵入性影像學檢測方法的快速發展，從2013年歐洲心臟病學會穩定性冠狀動脈疾病治療指南中正式將CMVD列入冠心病的臨床類型[6]到2017年形成《冠狀動脈微血管性疾病診斷和治療的中國專家共識》,CMVD越來越受到人們重視[1]，PET/CT顯像作為目前國際上公認的測定CFR方法的“金標準”[7]，以非侵入性定量測定CFR，評估冠脈循環系統的功能，可客觀、早期、量化、有效診斷和評估缺血性心臟病患者的冠心病風險[8]，在CAG或CCTA提示心外膜大血管無明顯狹窄的情況下，CFR減低代表冠脈微血管功能障礙，此時CFR則可用來診斷或評估CMVD[9,10]。女性缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)由于局灶性狹窄、彌漫性心外膜冠狀動脈狹窄、內皮剪應力受損和微血管功能障礙之間的復雜的相互作用很難準確判斷癥狀和診斷疾病，從而導致誤診或延誤治療[7,9,11]。女性CMVD患者較男性患者心絞痛癥狀常見而且不典型，包括頸部、下頜痛、牙痛及背部疼痛、氣短、頭暈、乏力、勞累感、心悸等癥狀[12]。女性的冠脈生理特點與之不同，其冠脈內徑小、血流速度快、流量高，內皮剪應力也大，因而內皮細胞容易受損傷[11]。圍絕經期雌激素水平的下降使患者的凝血因子及纖維蛋白原增多，胰島素抵抗，血脂調節能力下降，患病因素增加，血管氧化應激增加，損害血管內皮細胞的功能，與之相關的大動脈硬化增加，血管易損性增加[11,13]。而老年女性同時期存在的圍絕經期綜合征各種不典型癥狀易與冠心病癥狀發生混淆，從而造成圍絕經期老年女性CMVD患者的漏診、誤診，增加了患者心理負擔，影響生活質量。

本研究中通過對比分析老年女性Ⅰ型CMVD患者和非CMVD老年女性，發現TC、LDL（2.75±0.79 vs 2.42±0.72，P=0.022<0.05）高于對照組，差異有統計學意義；二元Logistic回歸分析示LDL-C(OR:1.807,95%CI:1.076-3.034，P=0.025<0.05)是老年女性Ⅰ型CMVD 的危險因素。載脂蛋白B(ApoB)是富含膽固醇的致動脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒構成的主要骨架蛋白，存在于LDL-C的表面，可以實現細胞識別和攝取LDL-C，有研究表明載脂蛋白B比非高密度脂蛋白膽固醇和LDL-C更能預測血管事件，并與冠心病的相關性最強[14]。有研究提示高總膽固醇患者的LDL-C與CFR呈負相關，證實 LDL-C是內皮功能障礙的原因之一，是心血管疾病(包括CMVD)發病率和死亡率潛在最重要的可逆危險因素之一，并參與疾病發病機制的進展[15]，擴展至冠狀動脈微循環領域，LDL-C升高可使體內加速形成粥樣硬化斑塊，影響內皮細胞功能，動脈粥樣硬化斑塊破裂形成阻塞微循環的微血栓，最終導致 CMVD，因此認為 LDL-C對老年女性Ⅰ型CMVD 有直接致病作用。本研究的局限性在于為回顧性研究而且樣本量有限，可能存在一定信息偏倚，仍需要擴大樣本量進一步研究。

總之，本研究通過應用PET/CT定量血流顯像診斷老年女性I型CMVD，其臨床相關危險因素分析結果提示總膽固醇、低密度脂蛋白是其發病的危險因素。隨著我國老齡化社會的加劇，為提高對老年女性CMVD的診斷率和早期診斷、早期干預治療，仍需要不斷探索簡便易行和準確的診斷技術和有效的治療藥物，有助于減少老年女性患者的經濟負擔，提高其生活質量，是今后心血管基礎及臨床領域的主要動力之一。