乳腺癌鈣化灶的研究現狀

金昱地，劉勝春

（1.重慶醫科大學，重慶 400000；2.重慶醫科大學附屬第一醫院 ，重慶 400000）

0 引言

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，同時也是全世界范圍內女性發病率最高的惡性腫瘤之一，占女性新發惡性腫瘤總數的25% 以上[1]。雖然近一個世紀以來乳腺癌的診斷和治療水準已經有了極大的提升，患者的預后也得以改善；但早期發現、早期診斷和早期治療仍是提高乳腺癌患者生存率的關鍵[2]。

乳腺鉬靶X 線檢查是篩查乳腺癌最常用的檢查方法之一，也是許多女性所選擇的初步檢查。在鉬靶影像學檢查中，鈣化灶是常見的征象，既往研究[3]認為30%-50%的乳腺癌病例伴有鈣化灶。

在20世紀上半葉，長時間以來人們并不認為鈣化灶的出現與乳腺癌的病理學特征或其預后存在任何關聯，也未能對鈣化灶引起足夠的重視。然而隨著大量研究的展開，特別是學者們發現某些病例中鈣化灶可能是鉬靶檢查所能發現的唯一異常表現，人們逐漸意識到鈣化灶的重要意義。在20世紀70年代，為診斷乳腺疾病，影像學與病理學相結合等技術開始用于臨床。一方面，在評估手術切除的乳腺標本時，影像學檢查探測到了大量鈣化灶的存在；另一方面，穿刺活檢等技術極大地影響了術前乳腺病變的診斷。通過鉬靶探及到鈣化灶，并最終確診了大量的乳腺癌病例，人們認識到鈣化灶在乳腺癌早期診斷中的重要意義。

1 乳腺癌中鈣化灶形成機制

學者們根據鈣化灶的化學成分與良惡性等關系，將其分為兩大類：第一類由草酸鈣組成，通常僅見于良性腫瘤中；第二類由羥基磷酸鈣（hydroxyapatite，HA)組成，在良性和惡性腫瘤中均有發現。過去在體外實驗中，人們發現HA顆粒具有以下的作用：1）刺激正常細胞的增殖[4,5]；2）介導鈣離子進入細胞內[6]；3）刺激細胞產生炎癥反應[4,7]。總之，細胞在增殖過程中因為各種原因產生的鈣離子及其化合物晶體可能使細胞惡變，而細胞惡變導致的組織壞死則可能反過來產生新的游離鈣離子，最終導致組織內鈣鹽沉積形成鈣化灶。然而也應當注意到的是，上述結論目前僅限于體外實驗，體內實驗尚未得到直接的證據，這些理論仍需要更多研究的證實。

目前最具共識性的結論則是：乳腺癌人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2,Her2）基因的過表達與鈣化灶的形成有著極其密切的聯系。21世紀以來，全世界多個醫學中心的學者均在研究中心發現：與Her2基因陰性表達相比，Her2基因過表達的乳腺癌中更容易形成鈣化灶[8-11]。更進一步的是，Shin等的研究發現，乳腺癌鈣化灶與ERBB2基因表達的mRNA的升高和免疫系統活性的降低有關[12]。

然而，迄今為止，人們并不知道鈣化灶的出現與Her2基因過表達存在關聯的深層次原因，或者說與鈣化灶形成相關聯的基因與Her2基因是否存在某種關聯，亦或這二者間的下游通路是否存在某種聯系。目前我們仍舊沒有發現任何一項研究在基因層面探討Her2基因過表達與鈣化灶形成的關聯。S.O’Grady等總結了與鈣化灶形成相關的幾個基因，分別是 ALP、BMP2、TRPC1、SPCA1、OPN、OSN、BSP、CA1等[13]，然而我們并沒發現任何與Her2基因相關的蛛絲馬跡。我們在總結ERBB基因家族的表達通路時發現，在ERBB1與ERBB2耦連時所激活的下游通路中，會激活鈣調蛋白及其相關通路[12,14-16]，我們猜測或許這是導致鈣質沉積，并最終形成鈣化灶的根本原因。然而真相究竟如何，需要后續進一步研究。

2 乳腺癌鈣化灶的影像學特征及其在探測腫瘤病灶中的應用

根據乳腺影像報告與數據系統圖譜（Breast Imaging Reporting and Data System, BI-RADS），乳腺癌中的鈣化灶具有形態、分布等特征。根據鈣化灶的形態可將其分為典型良性鈣化、可疑形態兩類。而根據分布分類可將鈣化灶分為：彌漫性、區域性、團簇狀、線樣、段樣等五類[17]。表1展示了這些特征及其典型影像學表現。研究人員認為，線樣或段樣鈣化與團簇狀鈣化相比具有高度的危險性，前者更有可能代表存在惡性腫瘤。與之相對的是，團簇狀鈣化比彌漫性或區域性鈣化更可能是惡性鈣化。同時需要注意的是，雖然一些鈣化呈現出沿導管分布，但根據其形態特征仍被認為是良性鈣化。

表1 乳腺癌鈣化灶特征及其影像學表現

一名有經驗的影像科醫生往往可以根據乳腺腫瘤中鈣化灶的特征初步判斷腫瘤的良惡性。隨著人工智能技術的愈發成熟，人們在這方面找到了一條全新的道路：人工智能輔助影像學檢查對于鈣化灶，尤其是對于微小鈣化灶的識別擁有非常高的靈敏性，對于檢出早期病變具有難以比擬的優勢[18,19]。Fanizzi等[20]研究所應用的算法可以為識別微鈣化提供豐富且有用的信息；Horvat等[21]提出現有的計算機算法已能夠優化大部分干擾，提升檢測腫瘤的效能；Jinhua等[22]發現基于大數據的深度學習在鑒別微鈣化方面優于傳統方法，并能顯著提升診斷乳房包塊的準確性；LeCun等[23]認為由于機器學習、深度學習等技術的發展，也將使診斷的靈敏度和特異度也在不斷提高，由人工智能輔助識別鈣化灶能使診斷乳腺疾病的準確度進一步提升已成為共識。但即便如此，這類判斷有時會出現偏差，且腫瘤良惡性的最終診斷依賴于病理學檢查，故而在通過影像學檢查發現可疑的惡性鈣化后，病理學檢查一定是不可或缺的。

既往的研究已經證實，乳腺癌的鈣化灶與其病理學特征有著千絲萬縷的聯系。一方面，Naseem等[8]在一項回顧性研究中發現，約90%的乳腺導管原位癌同時伴有鈣化灶，而其中約一半的病例有可能繼續進展成為浸潤性乳腺癌，Maxwell等[24]則證實鈣化是導致導管原位癌進展為浸潤性乳腺癌的危險因素；另一方面，越來越多的研究揭示，乳腺癌中鈣化灶與乳腺癌的病理指標擁有極強的關聯：Seo等[11]認為Her2基因過表達的乳腺癌中更容易出現線樣或段樣分布的鈣化灶，Wu等[10]研究發現，LuminalA、LuminalB和Her2這三種亞型的乳腺癌中通常形成簇狀分布的鈣化灶。目前學界對于乳腺癌鈣化灶與其病理類型的關聯尚未達成共識，仍需要大樣本的臨床病例進一步研究。

3 影像學檢查探及鈣化灶在預測新輔助化療療效及患者預后中的價值

早期文獻證實與不伴鈣化灶的乳腺癌患者相比，存在鈣化灶的乳腺癌患者其預后較差，死亡率也較高。Tabar等[25]發現，伴有鈣化灶的乳腺癌患者的24年總生存率明顯低于無鈣化灶的乳腺癌患者，且伴有鈣化灶的乳腺癌患者的死亡風險較無鈣化灶的乳腺癌患者增加數倍。Qi、Rauch、Holmberg等均發現，存在鈣化灶的乳腺癌患者與沒有鈣化灶的乳腺癌患者相比，其局部復發風險明顯升高[26-28]。Tsau等[29]也得出了類似的結論。但需要注意的是，另外一些研究卻得出了與上述不同的結論[30,31]。以上各觀點在S.O’Grady以及丁榮波的著作中均有詳細論述[13,32]。

與此同時，在另一個領域，伴有鈣化灶的乳腺癌與不伴鈣化灶的乳腺癌相比，其新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）療效是否存在差異，學術界仍未達成共識。Li等[33]在一項回顧性研究中發現，伴或不伴鈣化灶的乳腺癌患者，在接受NAC后的pCR率并沒有顯著差別。于之相反的是，Fayyaz等[9]的研究所得出的結論則是：1）伴有微鈣化的病例組中，Nonluminal型Her2陽性的腫瘤比LuminalB型的pCR率顯著升高，而在不伴有微鈣化的病例組中則未發現這一現象；2）伴有微鈣化的Nonluminal型Her2陽性腫瘤的pCR率明顯低于不伴有微鈣化的Nonluminal型Her2陽性腫瘤；3）在伴有或不伴有鈣化的LuminalB型乳腺癌中，pCR率沒有顯著差異。關于這一差異，有人認為是不同研究中納入病例人群的不同，乳腺癌中鈣化灶形成成分也因此不同，進而使得研究結果產生差異；也有人認為是因為不同研究中NAC所用藥物、以及NAC周期的不同所導致的差異。關于這一點，也希望今后的研究者能夠再次予以驗證。

而在接受NAC后，乳腺癌中的鈣化灶是否發生改變，研究者已經記錄到了多種結果。Yim等[34]研究顯示NAC后微鈣化的變化與腫瘤對NAC的反應有關。Atsushi等[35]發現細小多形性或細線樣鈣化灶更容易在接受NAC后消失；Feliciano等[36]認為，在接受NAC后，乳腺癌中的鈣化灶可出現如下幾種改變：消失、減少、無改變、增加、新發這五種改變，同時他們發現，鉬靶探測到的鈣化灶變化情況與磁共振成像探測到的鈣化灶變化情況存在著一定的差異并認為NAC后殘留的鈣化可能是成功治療的腫瘤區域的壞死物質，或是活檢后遺留的血腫所形成的鈣化。

由此可見，當鈣化灶出現在乳腺腫瘤中的時候，是否會對NAC的療效產生任何影響，亦或是NAC是否會對鈣化灶本身產生任何影響，甚至于是鈣化灶的存在能否影響乳腺癌患者的預后？雖然大部分學者已經取得了共識，但是學界仍然存在著爭論。而未來的學者們可以重復驗證上述幾項問題，為鈣化灶的研究提供更多的證據，也期待不久的將來能夠終結上述各項爭論。

4 存在的問題與挑戰

綜上所述，自乳腺癌中鈣化灶被發現的一百多年以來，人們在這一領域里的研究取得了巨大的成就，越來越多的證據提示伴與不伴有鈣化灶的乳腺癌在各個方面都有巨大的差異。然而，目前仍有一些問題未能得到所有研究人員的共識，這猶如陽光下的幾朵烏云，在學者的心中揮之不去：鈣化灶的形成原因是什么？鈣化灶的存在是否會影響NAC的療效？鈣化灶的存在是否會影響乳腺癌患者的預后？我們也期待今后的研究能提供大樣本的病例數據，為解決相關問題提供更加嚴謹的證據。更加重要的是，如果形成鈣化灶的相關細胞信號通路與Her2基因的下游信號通路存在一定關聯，那么通過這一點深入研究，甚至可能發現乳腺癌新的治療靶點或者全新的靶向藥物，為臨床治療乳腺癌提供新的思路。在未來，通過對乳腺癌鈣化灶更加細致深入的研究，我們有理由相信乳腺癌的個體化治療、精準化治療能夠做得更好。