基于合成磁共振成像技術的帕金森病患者全腦體積值及弛豫值研究

鹿娜，李春媚，李淑華，蘇聞，俞璐，吳仆射，陳敏*

自1817年由James Par kinson醫生發現以來，帕金森病(Par kinson's disease，PD)已成為了目前最常見的運動障礙性疾病[1]。這種疾病在工業化國家的發病率約0.3%，且60歲以上人群發病率約1%，目前認為平均發病年齡在60～65歲[2-4]。帕金森病是一種慢性、進展性疾病，其臨床表現包括運動和非運動性癥狀，如靜止性震顫、步態不穩、僵硬、姿勢障礙以及神經功能障礙等，并在疾病的進展中伴隨著認知障礙及癡呆的發生[5-6]。這些癥狀將會導致患者生活質量下降，進而使家庭和社會承受巨大負擔。目前，帕金森病主要的臨床診斷依賴于臨床癥狀和體格檢查，常用的方法是量表打分法，即MDS-UPDRS (MDS-unif ied Par kinson's Disease Rat ing Scal e)[7]。但不同評分者會使評分結果存在主觀偏差的潛在可能性。Ber nheimer等[8]研究表明，在帕金森病患者出現臨床癥狀之前，已經有70%～80%的紋狀體神經末梢的多巴胺神經元和50%～60%的黑質致密部的多巴胺神經元損傷。因此研究帕金森病的影像生物標記，尤其能夠反映其臨床前期改變至關重要，這對臨床醫生和影像科醫生來說都是巨大的挑戰[9]。

目前針對帕金森病的影像學檢查方法主要為磁共振成像、PET、SPECT、經顱超聲和一站式CT掃描幾種[10]。以往的磁共振成像的生物學標記主要包括結構成像、形態及信號變化評估、鐵沉積評估、功能成像、分割和體積定量測量、弛豫值測定、磁化轉換率和擴散指數等，但目前對帕金森病的定量研究仍然很匱乏[11]。合成磁共振成像(synt het ic MRI)是一種新的磁共振影像技術，可以在一次掃描中同時提供弛豫值定量與多種合成的對比權重圖像[12]，并實現腦灰質、腦白質、腦脊液及髓鞘的自動分割與體積測量[13]。War ntj es等[12]研究表明，合成磁共振成像方法可在僅5 min時間內實現對全腦進行高清定量T1和T2弛豫值、PD和B1場的計算。現在的研究已對腦分割有了比較明確的方法。但是對比目前比較常用的幾種分割方法中，合成磁共振成像具有以下幾個優勢：①在3.0 T機器中，它自動分割準確性的可重復性最好[14]；②它是與手動分割的可匹配性最高的[15]；③它可以最大程度減少1.5 T和3.0 T機器對全腦體積分割的差異[16]；④它比手動分割節省時間，每個后處理大約只需1 min。Tanenbaum等[17]研究證實，合成磁共振成像和常規磁共振成像具有相似的診斷效能，并且進一步在腦退行性疾病、多發性硬化、腦轉移、St ur ge-Weber綜合征、特發性正常壓力腦積水及增齡等研究中得到證實[18-20]。

本研究旨在使用合成磁共振成像方法，定量探討帕金森病患者與正常對照者的全腦差異。根據以往對于帕金森病的影像研究[10-11，21]，推測帕金森病患者與正常對照組相比，會有全腦容積值和弛豫值的差別，可以此結果作為臨床診斷的一項參考依據。

1 材料與方法

1.1 受試人群

本研究經北京醫院倫理委員審查通過，倫理審查批件號：2019BJYYEC-158-02，每位患者及正常對照者均簽署知情同意書。本試驗為前瞻性研究，共收集臨床診斷為帕金森病患者28例［男17例，女11例，年齡(67±11)歲］及正常對照組28例［男12例，女16例，年齡(68±9)歲］。帕金森病患者入組標準為：按照中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組制定的《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》，由一位經驗豐富的神經病學家對帕金森病患者進行診斷，評估前12 h內停止服用多巴胺類藥物。正常對照者入組標準：①年齡選擇與病例組相匹配，男女不限，漢族，右利手；②身體健康，近1年頭部CT或磁共振檢查僅提示老年性腦改變，無大面積梗死灶；③可耐受磁共振檢查。排除標準：①中風史、頭外傷史；②曾服用抗多巴胺藥物；③中樞神經系統感染、其他神經或精神疾病；④頭磁共振檢查顯示組織病變或腦積水；⑤磁共振圖像質量差者。

1.2 磁共振圖像采集

所有數據都是在GE 3.0 T磁共振掃描儀(SIGNA Pioneer，GE Heal thcare，Mil waukee，WI，USA)上收集。所有帕金森病患者及正常對照組均掃描合成磁共振成像(MAGnet ic r esonance imaging compil at ion，MAGi C)序列。掃描參數：FOV=240 mm×240 mm，矩陣=320×256，層厚/層間距=4/0.5 mm，層數=32，TR=4819 ms，TE=21.5/86.1 ms，TI=160/760/2270/4680 ms，掃描時長4 min 49 s。

1.3 數據分析

將所收集得到的圖像數據使用SyMRI 8.0后處理軟件(Synt hetic MR，Link?ping，Sweden)對合成磁共振成像的原始數據進行進一步處理，以自動生成弛豫值及腦分割結果。自動計算獲得每一層面與全腦的體積定量參數，包括白質體積(whit e mat t er vol ume，WMV)、灰質體積(gr ay mat t er vol ume，GMV)、腦脊液體積(cer ebr al spinal f l uid vol ume，CSFV)、髓鞘體積(myel in vol ume，MYV)、腦實質體積(br ain par enchymal vol ume，BPV)、顱 內 體 積(int r acr anial vol ume，ICV)。用所得到的白質體積、灰質體積、髓鞘體及腦脊液積除以腦實質體積得到白質分數(whit e mat t er f r act ion，WMF=WMV/BPV)、灰質分數(gr ay mat t er f ract ion，GMF=GMV/BPV)、髓鞘分數(myel in f r act ion，MYF=MYV/BPV)和腦脊液分數(cer ebr al spinal f l uid f r act ion，CSFF=CSF/ICV)。弛豫值定量參數包括T1、T2和質子密度(pr ot on densit y，Pr D)值 則 另外使用自行編寫的MATLAB代碼進行計算，計算方法為，以部分容積超過95%對應組織(白質、灰質或腦脊液)的所有體素作為蒙片，并計算此蒙片中的定量參數平均值，最后得到相應的白質、灰質或腦脊液的T1、T2和PD值。

1.4 統計學方法

通過SPSS Statistics軟件，版本23.0(IBM，Armonk，NY，USA)進行數據統計分析。計量資料采用平均值±標準差表示。使用獨立樣本t檢驗來評估帕金森病組和正常對照組間體積值、體積分數、弛豫值定量參數和年齡的差異。用卡方檢驗來評估兩組之間的性別差異。均以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

帕金森病患者及正常對照組間的年齡(P=0.587)與性別(P=0.181)差異無統計學意義。帕金森病患者病程范圍為1～16年，中位病程時間為6年，UPDRS(the Unif ied Parkinson's Disease Rating Scale)評分平均值為(43.6±28.2)分。

體積值方面，發現帕金森病患者的WMV(P=0.005，t=-0.667)和MYV(t=2.776，P=0.008)顯著高于正常對照組。GMV、CSFV、BPV及ICV在兩組間則無統計學差異。見表1，圖1、2。

表1 帕金森病與正常對照組體積值和體積分數比較Tab.1 Comparison of the volume value and volume fraction of Parkinson's disease and the normal control group

圖1 帕金森病與正常對照組的髓鞘體積對照圖。綠色到黃色表示髓鞘含量由低到高，根據后處理軟件自動計算得出的每個層面的髓鞘值顯示，相同層面的帕金森病患者的髓鞘體積值高于正常對照 圖2 帕金森病與正常對照組體積值(A)和體積分數(B)的比較Fig.1 Comparison of myelin volume maps between Parkinson's disease and normal control groups.Color from green to yellow indicate the amount of myelin volume from low to high,and the patient with Parkinson's disease has higher myelin volume than normal control.Fig.2 Comparison of the volume value(A)and volume fraction(B)of Parkinson's disease and the normal control group.

體積分數方面，帕金森病患者的WMF(t=3.303，P=0.002)及MYF(t=3.126，P=0.003)顯著高于正常對照組；GMF(t=-4.038，P=0.000)則顯著低于正常對照組。CSF在兩組間無統計學差異。見表1，圖2。

弛豫值方面，帕金森病患者的白質T1(t=-2.036，P=0.047)、灰質Pr D(t=-1.874，P=0.066)及腦脊液Pr D(t=-2.229，P=0.030)顯著低于正常對照組，而灰質T1(t=2.292，P=0.026)和灰質T2(t=2.872，P=0.006)顯著高于正常對照組。腦脊液T1、白質T2、腦脊液T2及白質Pr D在兩組間則無統計學差異。見表2，圖3。

表2 帕金森病與正常對照組的弛豫值比較Tab.2 Comparison of relaxation values between Parkinson's disease and normal control group

圖3 帕金森病與正常對照組的弛豫值比較Fig.3 Comparison of relaxation valuesbetween Parkinson'sdisease and normal control group.

3 討論

本研究優勢在于首次使用合成磁共振成像技術，證實帕金森病患者與正常對照者間在腦體積值、腦體積分數及弛豫值之間有一定的差異。更精確地說，本研究發現帕金森病患者的WMV、MYV、WMF、MYF、灰質T1和灰質T2高于正常對照組，且具有統計學差異；帕金森病患者的GMF、白質T1、灰質Pr D和腦脊液Pr D則低于正常對照組，且具有統計學差異。使用合成磁共振成像的最大優勢在于實現全自動分割，且掃描和后處理時間明顯縮短，分別只需4 min 49 s和約1 min。

帕金森病是一種多系統性突觸核蛋白病，由遺傳和環境因素共同導致。由于α共核蛋白在多個腦區堆積形成其特征性路易體和路易神經突，導致神經元退化與神經膠質的過度沉積，進而引發各種臨床表現[22-23]。鐵過載會引發氧化應激反應，也會導致神經元退行性改變[24]。

3.1 體積值和體積分數

過往文獻中，Fang等[25]、Shao等[26]研究發現帕金森病患者全腦GMV值低于正常對照組。本研究發現帕金森病患者GMV低于正常對照組，結果與其一致，且GMF顯著低于正常對照組。之前的研究表明，全腦及區域性GMV減低與癡呆、步態不穩及呼吸功能障礙有相關性[25，27]。Mu等[28]研究發現GMV縮小與髓鞘化和鐵沉積有關。帕金森病患者會出現腦內鐵沉積[29]，這與本研究所獲得的結果相一致。

本研究發現帕金森病患者MYV、MYF顯著高于正常對照組。Hagiwara等[27]研究發現小鼠在學習新的運動技能時需要髓鞘生成。由于帕金森患者大都伴隨非隨意運動增多的癥狀，因此推測髓鞘體積和占比增多與運動相關。當腦實質缺氧時，腦膠質細胞會髓鞘化來減少突觸的丟失[28]，也可以此推測MYV及MYF增高的原因。

關于腦白質的研究，許多研究使用擴散張量成像(dif f usion tensor imaging，DTI)，多分析腦白質纖維束的完整性和細胞排列情況[30]，部分結果證明帕金森病患者的腦白質纖維束完整性受損。本試驗使用合成磁共振成像來評估全腦白質的體積。以往沒有文獻證實腦白質纖維束完整性與相應區域腦白質體積間的關系。本試驗發現帕金森病患者的WMV高于正常對照組，因為髓鞘是組成白質的重要部分，所以推測該結果與髓鞘形成相關。而本研究發現MYV顯著高于對照組，也進一步證實了該結果的推測。

3.2 弛豫值

Bar kovich等[31]研究表明當腦白質髓鞘化時，T1和T2弛豫值會減小，本研究中腦白質T1值顯著減低，T2值稍減小，推測與腦白質髓鞘形成相關，這與本試驗中得到的腦白質體積增加也相符。T1值可以反映微觀結構的物質組成成分變化，例如水分、髓鞘、鐵蛋白；過往文獻報道若腦皮質的水分、鐵蛋白或者髓鞘減少，T1值會隨之降低[32-35]。腦髓鞘化可能與T1、T2弛緩時間縮短、PD減少、磁化轉移增加有關[36]。關于皮質的弛豫值研究并不很多，且年份比較久遠。Nür nber ger等[37]對帕金森疾病的腦皮質萎縮程度與T1弛豫值定量的隊列研究表明，帕金森病患的T1弛豫值在多個腦區顯著降低，并且T1弛豫值降低的空間分布與腦皮質萎縮區域重疊。Hagiwar a等[20]使用定量磁共振成像技術對年齡的研究發現GM的T1、T2和Pr D值從60歲開始增加，T1在80歲顯示出顯著的增加，這可能是因為含水量的增加。本研究結果發現帕金森病患者灰質T1顯著高于正常對照組，這與以往的結果不同，推測可能與帕金森病患者腦實質含水量增高有關。

T2的弛豫值與游離水含量呈正相關，在許多病理過程中T2弛豫值會增高，例如神經元和神經軸突的損傷、炎癥和水腫[38]。本研究發現帕金森病患者灰質T2值明顯高于正常對照組，推測帕金森病患者的灰質中游離水含量增多，神經元和神經軸突也可能存在一定的損傷。

Shen等[39]的一項臨床研究加薈萃分析得出帕金森病患者的腦脊液中鐵含量低于正常對照組，而血漿中鐵含量沒有明顯差異。而本研究發現CSF的T1值及T2值均稍低于正常對照組，但兩組間沒有明顯統計學差異，這可能與腦脊液的影響因素過多有關。

帕金森病臨床表現多樣，患者間的個體差異性也很明顯，這說明病變累及較為廣泛的腦實質，且各部分程度不同。因此，合成磁共振成像技術對于全腦的定量分析從整體出發，找尋帕金森病患者的特征表現，期望其作為一種高危人群的篩查檢查，當在這些人群中觀察到定量值改變時，警惕帕金森病的發展。后續還需要進一步的相關研究來明確各組值的變化規律。

本研究還存在一定的局限性。(1)本研究僅限于帕金森病與正常對照者間，沒有進行帕金森病各種亞型間的比較分析，往后的研究應著手于帕金森病的亞型間的特征研究。(2)未使用腦區分割以觀察局部的定量值改變，進一步的研究應該加掃3D-T1結構圖像相關序列，并將腦區分割及相關性研究納入。(3)本研究的病例數較少，對研究結果有一定的局限性，希望以后的研究能納入更多的病例數。(4)所選擇的PD患者都是比較典型的患者，沒有對臨床早期或者無臨床癥狀的患者進行評估，希望以后的研究可以對帕金森病無臨床癥狀期或者早期患者研究，更好地為臨床提供診斷幫助。

綜上，合成磁共振成像可以同時獲得體積測量值和弛豫值。本研究發現帕金森病患者WMV、MYV、WMF、MYF、灰質T1和灰質T2顯著高于正常對照組；而GMF、白質T1、灰質Pr D和腦脊液Pr D則明顯低于正常對照組。以上特征有望進一步為臨床前期帕金森病患者診斷提供參考。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。