抑制劑8Q9和8QC與bromodomain結構域蛋白4作用機理的分子動力學研究

吳世亮，孫海波，尹妍妍，李洪云，王 青，王立飛

(山東交通學院理學院，濟南 250357)

1 引 言

組蛋白乙酰化主要由所謂的“書寫者”，“閱讀者”和“擦除者”進行調節，bromodomain結構域(Bromodomain，BRD)是組蛋白乙酰化的“閱讀者”[1].迄今為止，人類已識別出61種BRDS蛋白結構域，由約140個氨基酸殘基組成.這些結構域存在于46種不同的蛋白質中，并分為8個不同的家族[2，3].BRD具有高度保守的折疊模式，主要由四個反向平行的α-螺旋(αA，αB，αC，αZ)和兩個柔性環(ZA環和BC環)構成[4，5].Bromodomain結構域和末端結構域(bromodomain and extra-terminal domain，BET)家族是八個主要BRD家族的重要組成部分，包含BRD2，BRD3，BRD4和BRDT[6]四個成員.

BRD4是BET家族中重要的功能蛋白.研究表明，BRD4通過招募正向轉錄延長因子b(positive transcriptional elongation factor b，P-TEFb)調節靶基因的表達，在調節細胞基因轉錄、細胞周期、炎癥等生物過程中發揮重要作用[7-10].實際上，肺癌、乳腺癌和肝癌等各種惡性腫瘤的發生和發展與BRD4的表達失調或功能異常密切相關[11-13].此外，BRD4對急性骨髓性白血病細胞的分化誘導產生重要影響[14].因此，BRD4已成為用于臨床治療各種惡性腫瘤、急性骨髓性白血病、炎性疾病等藥物設計的重要靶點之一.

自2010年首次公開了有效的BET家族抑制劑JQ1以來[4]，許多針對BET家族特別是靶向BRD4的小分子抑制劑被廣泛報道，如IBET151[15]，I-BET762[16]和RVX-208[17-18]等，這些抑制劑可以誘導細胞周期停滯和凋亡，并抑制腫瘤的侵襲和轉移.然而，抑制劑與BRD4蛋白的結合方式以及蛋白構象變化的細節仍然不足，這限制了針對BRD4的有效抑制劑的設計與開發.因此，進一步從原子層次了解抑制劑和BRD4的結合機制變得至關重要.

隨著……