阿帕替尼用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效和生存分析*

羅 皓，戴 楠，楊 博，張?jiān)婄瘢芷G麗，李夢(mèng)俠，王 東

(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腫瘤中心，重慶 400042)

小細(xì)胞肺癌發(fā)生率占肺癌的15.0%～20.0%[1]，其生物學(xué)特點(diǎn)為細(xì)胞分化差、增殖快，具有高度侵襲性。2/3的患者初診時(shí)已屬于廣泛期，而廣泛期患者5年存活率僅為1.0%。半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，無(wú)論是對(duì)局限期還是進(jìn)展期小細(xì)胞肺癌的治療仍采用的是以化療藥物為主的雙藥聯(lián)合或單藥方案。雖然患者對(duì)初始治療具有高度的敏感性，但很多患者在一線治療緩解后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展。既往一線治療有效的廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)僅為2～4個(gè)月，總生存期(OS)為8個(gè)月[2]。因此，如何維持這些有效患者的療效是突破小細(xì)胞肺癌治療瓶頸的手段之一，值得深入探索。

腫瘤的持續(xù)血管生成是影響腫瘤生長(zhǎng)的重要因素[3]。幾乎80.0%的小細(xì)胞肺癌組織中均有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)[4]，有關(guān)ES-SCLC的抗血管生成研究已具有一定的成果。VEGF貝伐珠單抗是現(xiàn)階段應(yīng)用較多的抗血管生成藥物，在小細(xì)胞肺癌中早期開(kāi)展了2項(xiàng)關(guān)于單臂的臨床研究，即GALGB30306、E3501，此2項(xiàng)研究均證實(shí)，VEGF的治療性與安全性均較為理想[5-6]。而相關(guān)研究也表明，貝伐珠單抗可有效延長(zhǎng)患者PFS，但其對(duì)患者的OS無(wú)明顯影響[7-8]。近年來(lái)，小分子抗血管生成抑制劑已用于多種腫瘤的治療，2015年READY等[9]研究了舒尼替尼用于ES-SCLC化療后維持治療的療效，結(jié)果顯示，維持治療延長(zhǎng)了患者PFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，但OS無(wú)獲益。2項(xiàng)帕唑帕尼用于ES-SCLC二線治療的臨床研究結(jié)果顯示，PFS較安慰劑延長(zhǎng)了近2個(gè)月[10]。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)抑制劑，可高效結(jié)合VEGFR-2的ATP位點(diǎn)，阻滯其信號(hào)傳導(dǎo)效果，抑制腫瘤組織血管生成[11-12]。本研究為單臂單中心臨床研究，評(píng)估了阿帕替尼聯(lián)合治療ES-SCLC患者的療效和安全性(NCT02875457)，旨在為臨床治療ES-SCLC提供參考。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2015年9月至2018年2月本院收治的晚期ES-SCLC患者22例作為研究對(duì)象，其中男17例，女5例；≤60歲12例，>60歲10例，中位年齡54.9歲；活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分表(ECOG)評(píng)分：0～1分14例，2分8例；無(wú)轉(zhuǎn)移灶4例，1個(gè)轉(zhuǎn)移灶8例，≥2個(gè)轉(zhuǎn)移灶10例；轉(zhuǎn)移部位(包括多處轉(zhuǎn)移)：骨7例，腦8例，肝7例，腎、腎上腺4例。本研究獲得本中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，遵循倫理學(xué)要求。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診為小細(xì)胞肺癌；(2)經(jīng)CT或正電子發(fā)射斷層掃描/CT影像學(xué)檢查分期為廣泛期；(3)年齡18～70歲；(4)ECOG評(píng)分0～2分；(5)肝、腎及骨髓功能良好；(6)合并腦轉(zhuǎn)移者需在第1次給藥前4周及以上完成全腦放療且無(wú)臨床癥狀。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)ECOG評(píng)分大于2分；(2)預(yù)計(jì)生存期低于1個(gè)月；(3)合并其他原發(fā)性腫瘤。

1.2方法

1.2.1治療方法 22例患者均給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103)每次250 mg，每天1次，聯(lián)合化療和化療后給予單藥阿帕替尼維持治療，直至患者病情發(fā)生進(jìn)展、患者死亡或無(wú)法持續(xù)用藥。治療方案：依托泊苷100 mg/m2，第1～3天，順鉑75 mg/m2或卡鉑[曲線下面積(AUC)=5]，每個(gè)周期第1天給藥1次，治療21 d為1個(gè)周期；阿帕替尼 250 mg/d，第1～21天，每21天重復(fù)1次。全分析集包括所有至少接受1個(gè)周期治療的患者，第1次療效評(píng)估為用藥后1個(gè)周期(3周)，之后每2個(gè)周期評(píng)估1次療效(6周)。

1.2.2觀察指標(biāo) 觀察患者用藥情況、療效、死亡情況、藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況等。藥品不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)分級(jí)。治療主要終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)，次要終點(diǎn)為PFS、疾病控制率(DCR)、OS及治療安全性。

1.2.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3.1近期療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療完畢后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：(1)完全緩解(CR)為所有病灶完全消失；(2)部分緩解(PR)為治療后腫瘤直徑明顯縮小30%及以上；(3)穩(wěn)定(SD)為治療后腫瘤直徑有一定縮小但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)到PD；(4)進(jìn)展(PD)為治療后腫瘤直徑增加20%及以上或出現(xiàn)新病灶。ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3.2遠(yuǎn)期療效判定標(biāo)準(zhǔn) 每個(gè)月隨訪1次，直至患者病情出現(xiàn)進(jìn)展或死亡，將最長(zhǎng)隨訪期作為中位PFS、OS。PFS指患者自阿帕替尼治療開(kāi)始至病情進(jìn)展或死亡的時(shí)間。OS指患者自阿帕替尼治療開(kāi)始至死亡、失訪或停止隨訪的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1用藥情況 22例患者中一線治療12例均接受一線化療，依托泊苷(100 mg/m2，第1～3天)聯(lián)合順鉑(75 mg/m2，第1天)/卡鉑(AUC=5)化療4～6個(gè)周期，同時(shí)口服阿帕替尼(250 mg/d)，4～6個(gè)周期后無(wú)疾病進(jìn)展患者采用阿帕替尼單藥(250 mg/d)作為維持治療，直至患者進(jìn)展、死亡或藥物不良反應(yīng)耐受不良。二線及以上治療10例，其中二線治療3例，三線治療7例，均采用阿帕替尼單藥治療。

2.2單因素分析 截至2019年12月30日隨訪22例患者死亡，中位OS為11.1個(gè)月、中位PFS為5.6個(gè)月[95%可信區(qū)間(95%CI)：6.39～15.81、0.49～9.91]。不同性別、ECOG評(píng)分、治療線數(shù)患者OS、PFS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)更多、轉(zhuǎn)移臟器數(shù)更多患者OS更短，預(yù)后更差，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1、圖1～3。

表1 單因素分析

圖1 OS曲線

圖2 PFS曲線

圖3 一線或二、三線治療的OS曲線

2.3近期療效 22例患者中CR 1例，PR 9例，SD 8例，PD 4例，ORR為45.5%，DCR為81.8%。

2.4療效瀑布圖 22例患者療效瀑布圖顯示16例患者病灶縮小，以腫瘤病灶直徑減少30%作為治療有效標(biāo)準(zhǔn)，則有9例患者獲得PR，1例為CR。見(jiàn)圖4。在阿帕替尼一線治療中5例患者獲得50%以上PR，阿帕替尼一線治療的腫瘤緩解深度明顯優(yōu)于二線治療。

圖4 阿帕替尼治療小細(xì)胞肺癌患者后療效瀑布圖

2.5安全性評(píng)價(jià) 22例患者中14例(63.6%)患者發(fā)生各類不良反應(yīng)，≥Ⅲ級(jí)5例(22.7%)。手足皮膚反應(yīng)、高血壓、蛋白尿是最主要的不良反應(yīng)類型，≥Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)常見(jiàn)的為高血壓和手足皮膚反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)，n=22]

3 討 論

目前，小細(xì)胞肺癌維持治療并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2005年意大利學(xué)者公布了一項(xiàng)維持治療的薈萃分析，其納入了21例隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共3 687例患者，治療藥物包括化療、干擾素和靶向藥物。結(jié)果顯示，化療和干擾素維持治療具有一定的生存獲益。但該項(xiàng)研究也存在諸多缺陷：納入患者包括了局限和進(jìn)展期患者，納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，包括了疾病緩解或SD。干擾素的臨床試驗(yàn)是20世紀(jì)80年代開(kāi)展的，試驗(yàn)規(guī)范不足等。由于化療藥物的毒性較高，期待靶向藥物能在維持治療中發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。對(duì)小細(xì)胞肺癌維持治療初步探索的靶向藥物為沙利度胺，其具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤生成作用。PUJOL等[13]發(fā)表了一項(xiàng)抗血管沙利度胺維持治療ES-SCLC的2期臨床試驗(yàn)，30例化療結(jié)束3～6周患者使用沙利度胺200 mg/d維持治療，中位PFS為2.4個(gè)月，中位OS 為12.8個(gè)月。患者耐受性好，不良反應(yīng)率較低。隨后LEE等[14]在英國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，化療同步口服沙利度胺，化療結(jié)束繼續(xù)使用沙利度胺給予維持治療。但對(duì)比安慰劑沙利度胺聯(lián)合化療反而縮短了患者生存期，增加了發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)，否定了沙利度胺在小細(xì)胞肺癌中的作用。ANDREW等[15]報(bào)道了加拿大國(guó)立癌癥研究所的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，對(duì)誘導(dǎo)化療有效的局限期小細(xì)胞肺癌及ES-SCLC患者應(yīng)用范德他尼進(jìn)行維持治療。范德他尼是一個(gè)對(duì)EGFR、VEGF等多靶點(diǎn)的藥物。很遺憾，是一個(gè)陰性結(jié)果，范德他尼與安慰劑中位OS分別為10.6、11.9個(gè)月，ES-SCLC患者范德他尼較安慰劑組的OS更短[13]。伊馬替尼是針對(duì)原癌基因酪氨酸蛋白激酶kit(C-kit)靶點(diǎn)的藥物，SCHNEIDER等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)將伊馬替尼用于維持C-kit陽(yáng)性的ES-SCLC，共納入14例患者，伊馬替尼未能使患者顯著獲益，中位PFS為4.8 個(gè)月，中位OS為7.8個(gè)月[14]。貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC，后續(xù)繼續(xù)給予貝伐單抗維持治療的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的PFS也各有差異，并且不能改善患者的生存質(zhì)量[6-9]。READY等[9]報(bào)道了舒尼替尼的一項(xiàng)2期研究，結(jié)果顯示，患者中位PFS分別為3.7、2.8個(gè)月，中位OS分別為9.0、6.9個(gè)月，但總生存情況無(wú)差異。免疫治療中PD-1抑制劑納武單抗(Nivolumab)對(duì)照化療治療經(jīng)一線含鉑化療方案治療復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌的開(kāi)放性、隨機(jī)、3期臨床試驗(yàn)宣告失敗[17]，PD-L1抑制劑阿特珠單抗(Atezolizumab)+卡鉑+依托泊苷治療ES-SCLC的3期試驗(yàn)的中期研究結(jié)果顯示，Atezolizumab中位OS分別為12.3、10.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)，中位PFS分別為5.2、4.3個(gè)月[18]。2016世界肺癌大會(huì)收錄了阿帕替尼治療二、三線化療失敗后ES-SCLC患者療效的研究，結(jié)果表明，阿帕替尼作為化療失敗后的后線治療具有有效性和安全性[19]。

血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的重要因素，也是腫瘤發(fā)生進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)的重要環(huán)節(jié)。VEGF具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移與存活的能力，激活腫瘤干細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。VEGFR-2是跨膜蛋白，二者相互結(jié)合后可激活蛋白激酶C、磷脂酰肌醇3-激酶、絲裂原活化蛋白激酶、黏附斑激酶等，在血管生成中具有較為重要的作用，促進(jìn)腫瘤增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。阿帕替尼結(jié)合VEGFR-2，能有效抑制酪氨酸激酶活性，通過(guò)抑制血管生成限制腫瘤轉(zhuǎn)移、增殖，提高療效[20]。

本研究采用阿帕替尼治療ES-SCLC患者22例，結(jié)果顯示，中位OS為11.1個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月。各類不良反應(yīng)發(fā)生率為63.6%，≥Ⅲ級(jí)5例(22.7%)。

石明偉等[21]探討了采用阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，阿帕替尼組患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要為蛋白尿、高血壓和手足皮膚反應(yīng)，與本研究結(jié)果一致。阿帕替尼在一線使用并給予維持治療OS較二線及三線使用阿帕替尼更長(zhǎng)。本研究單因素分析提示，女性患者生存時(shí)間更長(zhǎng)，5例女性患者中一線治療3例，ECOG評(píng)分均為1分，2例患者無(wú)其他臟器轉(zhuǎn)移；在ECOG評(píng)分0～1分的14例患者中一線治療10例，二線及以上治療4例，無(wú)其他器官轉(zhuǎn)移病灶4例，說(shuō)明阿帕替尼作為一線化療聯(lián)合治療及維持治療藥物可有效改善體力狀態(tài)好、腫瘤負(fù)荷較小患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)患者PFS、OS。雖然大多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者對(duì)初始治療具有高度的敏感性，但在一線治療緩解后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展。縱觀幾項(xiàng)大型3期臨床研究，既往一線治療有效的ES-SCLC患者PFS僅為4～6個(gè)月，OS為8～10個(gè)月，還不到1年，那么采用阿帕替尼維持治療的一線有效患者，延長(zhǎng)一線PFS，為患者后續(xù)治療爭(zhēng)取更多機(jī)會(huì)可能是突破小細(xì)胞肺癌治療瓶頸的手段之一。但由于本研究樣本量較少，尚需在后續(xù)研究中進(jìn)一步增大研究樣本，提供更為準(zhǔn)確、有效的研究結(jié)果。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷+鉑類方案化療在ES-SCLC患者中具有較高的有效性及安全性，延長(zhǎng)了患者的PFS、OS；同時(shí)，阿帕替尼250 mg聯(lián)合治療不良反應(yīng)相對(duì)較高，通過(guò)積極對(duì)癥支持治療均可控制。因此，阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷+鉑類方案可在臨床進(jìn)行更加深入的研究和應(yīng)用。