降鈣素原水平指導重癥加強護理病房抗生素停用的臨床價值

李娜，周華忠，華棟成

據報道，重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)患者往往因病情危重、廣譜抗菌藥物的大量使用及各種侵入性操作等原因，導致醫院獲得性感染發生率較普通病房明顯增加[1]。而不合理的抗感染治療會影響ICU重癥患者的臨床預后，也是增加細菌耐藥性的關鍵原因，因此嚴格控制抗生素使用尤為重要。近年來，降鈣素原(procalcitonin，PCT)在感染性疾病診斷中意義重大，相較于傳統臨床炎癥指標，其特異度及靈敏度均較高，已被廣泛用于取代傳統經驗治療來指導抗感染治療[2]。但目前研究多側重于分析PCT水平對指導膿毒癥患者停用抗菌藥物時機的有效性，鮮有報道探討PCT水平指導ICU抗生素停用的臨床價值[3]。為此，筆者展開相關研究，旨在為動態監測PCT指導抗生素合理使用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月至2019年12月聯勤保障部隊第九○四醫院收治的86例ICU重癥感染患者為研究對象，本研究獲我院醫學倫理委員會批準。納入標準：(1)所有患者均入ICU 72 h內，且臨床確診為細菌感染(細菌培養呈陽性)，預期在ICU停留時間>24 h；(2)年齡≥18歲；(3)知情同意；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)真菌、病毒或寄生蟲感染者，或慢性局部感染者；(2)合并內分泌系統疾病，如甲狀腺癌、甲亢等；(3)合并免疫缺陷，如白血病、獲得性免疫缺陷病毒感染等；(4)惡性腫瘤患者；(5)妊娠或哺乳期；(6)近期接受免疫抑制劑治療者；(7)外科預防性應用抗生素；(8)明確的細菌感染需21 d以上的抗生素治療，如結核病等。依據患者的住院編號，使用隨機數字表，將以上患者隨機分為觀察組及對照組，各43例，2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 研究方法 所有ICU重癥感染患者入院后在抗生素應用前均行血培養檢查，同時按照患者可能感染部位行細菌培養(包括腹水培養、痰培養、中段尿培養)。對照組實施常規抗生素治療(即經驗性使用抗生素)，按ICU重癥感染的抗生素治療原則選擇及停用抗生素。一般抗生素使用時間為10～14 d，停藥指標主要按照患者臨床癥狀緩解、痰細菌學、血常規、CT或X線變化等檢查進行綜合評定。觀察組實施PCT監測指導抗生素治療，每日監測患者PCT。在本院臨床醫生實踐基礎上，參照許曉蘭等[3]的相關研究，按照以下標準停用或更換抗生素甚至更換治療方案：(1)PCT<0.25 μg/L，強烈主張停用抗生素；(2)PCT下降≥80%峰值水平且0.25 μg/L≤PCT<0.50 μg/L，主張停用抗生素；(3)PCT下降<80%峰值水平且PCT≥0.50 μg/L，主張繼續使用抗生素，或實施降階梯治療(由原來的2種以上減為1種)；(4)PCT水平明顯增高，高于峰值水平，且PCT≥0.50 μg/L，則強烈主張更換抗生素(即原來治療方案效果不明顯或無效，需更換抗生素種類或治療方案)。PCT檢測方法[4]：采集患者空腹靜脈血2 ml，血清分離后利用科斯邁SMART 300全自動化學發光測定儀，以化學發光免疫分析法行血清PCT檢測，試劑盒由武漢明德生物科技股份有限公司提供。

1.3 觀察指標 觀察2組抗生素使用時間、抗生素不良反應發生率及ICU住院時間、28 d感染復發率、28 d死亡率，分析觀察組存活者與死亡者血清PCT水平，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期(28 d內)死亡的預測價值。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件行數據統計分析。計數資料以百分率(%)表示，組間差異比較行χ2檢驗，1≤ 理論頻數<5且n≥ 40時取校正卡方值，理論頻數<1或n< 40時采用Fisher確切概率法。正態分布的計量資料采用均數±標準差(x±s)表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗。采用ROC曲線分析血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期死亡的預測價值。所有統計分析均在雙側0.05顯著性水平下進行，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗生素使用時間比較 觀察組抗生素平均使用時間為(8.25±0.34)d，對照組抗生素使用時間為(10.12±0.45)d，差異有統計學意義(Log Rank檢驗值=30.854，P<0.01)。觀察組中停用抗生素、繼續或降階梯使用抗生素的比例分別為86.05%(37/43)、13.95%(6/43)，對照組為 51.16%(22/43) 、48.84%(21/43)，觀察組顯著優于對照組(χ2=12.147，P<0.01)。

2.2 抗生素不良反應發生率比較 觀察組抗生素不良反應發生率為9.30%，顯著低于對照組25.58%(P<0.05)，見表2。

表2 觀察組與對照組抗生素不良反應比較[例(%)]

2.3 預后指標比較 觀察組ICU住院時間為(13.92±3.74)d，對照組ICU住院時間為(14.51±3.96)d，差異無統計學意義(t=0.710，P=0.480)。觀察組28 d感染復發率及28 d死亡率分別為4.65%、11.63%，對照組依次為6.98%、13.95%，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 觀察組與對照組預后指標比較[例(%)]

2.4 觀察組存活者與死亡者血清PCT水平比較 觀察組43例患者中有5例死亡，血清PCT水平為(2.50±0.69)μg/L；38例患者存活，血清PCT水平為(3.67±1.18)μg/L。觀察組存活者血清PCT水平顯著低于死亡者，差異有統計學意義(t=2.155，P=0.037)。

2.5 血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期死亡的預測價值 血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期(28 d內)死亡具有一定預測價值，曲線下面積為0.797(標準誤0.131，P<0.001，95%CI=0.541～1.000)，預測最佳截斷值為3.36 μg/L，敏感度為0.868，特異性為0.816，見圖1。

圖1 PCT預測ICU重癥感染患者短期死亡的ROC圖

3 討論

目前國內抗生素濫用情況仍較為嚴重，尤其在ICU，由于多數為危重癥患者，其病情危重，基礎疾病較多(如腎衰竭、心力衰竭等)，機體抵抗力低下，免疫功能減弱，且留置導管較多，存在各種侵入性操作，成為院內感染的高發區，也存在抗生素濫用情況[5]。有報道顯示，ICU經常收治感染原因不明的患者，血及痰培養往往需3～5 d方可獲得結果，而約50%的患者因標本采集和培養方法等原因會促使細菌培養結果呈陰性，故診斷的不確定性往往會引起抗菌藥物過度使用，影響患者預后[6]。因此，采取嚴格的措施明確抗生素停用指征、減少抗生素過度使用并避免出現細菌對抗生素治療耐藥顯得尤為重要。姚欣凱等[7]報道證實，早期合理的抗生素使用可有效減少重癥患者臨床死亡率，規范的抗感染療程也可顯著降低細菌耐藥性及藥物不良反應發生率。而以往臨床常用炎性指標(如血細胞沉降率、白細胞計數、C反應蛋白等)盡管在判斷ICU重癥感染中有一定臨床價值，但這類指標特異度及敏感度均欠缺，臨床應用受限[8-9]。

作為血清降鈣素的前肽物質，PCT主要由116個氨基酸組成，正常生理狀況下由甲狀腺C細胞分泌形成，健康人血液中其濃度偏低；而處于炎癥刺激尤其細菌感染狀況下，機體各組織和多種細胞類型均可形成PCT并釋放入血。而在機體感染早期，PCT即可顯著上升，通常半衰期較長，基本不受激素治療和腎功能狀態的影響[10]。大量研究顯示，以PCT為代表的炎癥反應生物標志物在重癥感染患者早期診斷、抗生素選擇和療效評估中發揮著重要作用，但其對患者抗生素療程、抗生素不良反應和預后的影響尚未完全明確，尚缺乏統一的共識[11-12]。因此，筆者對此進行深入探討，以期指導臨床診療。

本研究結果顯示，觀察組抗生素使用時間明顯短于對照組，該組中停用抗生素比例顯著高于對照組，證實與經驗性使用抗生素相比，PCT監測指導抗生素治療能使抗生素使用時間顯著縮短，降低使用抗生素的概率，與既往研究結果[13]相似。Covington等[14]報道顯示，PCT監測指導抗生素治療可縮短ICU繼發性腹膜炎患者抗生素治療時間5 d左右。另有研究提示，PCT監測指導抗生素治療可縮短重癥患者抗生素治療時間3～7 d[15]。筆者推斷其可能原因主要在于PCT能精確實時定量評估病原微生物清除狀態，判斷抗生素治療的有效性，且PCT變化通常較體征、癥狀及輔助檢查等其他提示感染好轉的臨床指標更為及時和準確，有利于幫助臨床醫師及時降級或終止抗生素治療，從而縮短抗生素的使用時間。

本研究結果顯示，觀察組抗生素不良反應發生率明顯低于對照組，提示與經驗性使用抗生素相比，PCT監測指導抗生素治療有助于降低ICU重癥感染患者抗生素不良反應發生率。Liu等[16]報道顯示，PCT監測指導抗生素治療可有效降低二重感染發生率。Pepper等[17]研究表明，PCT監測指導抗生素治療可有效降低肝腎功能損害發生率。上述報道均與本研究結論相符，分析原因，可能與抗生素使用療程的縮短、抗生素使用的比例較低及抗生素累積劑量的下降密切相關。

本研究結果顯示，兩組ICU住院時間及28 d感染復發率、28 d死亡率并無顯著改變，證實ICU重癥感染患者預后與抗生素治療并無明顯統計學相關性。董亮等[18]通過行PCT導向的抗生素使用對重癥患者抗感染療效及預后影響的Meta分析，發現PCT導向的抗感染治療無法降低重癥患者死亡率，與本結論相符。張德春等[19]通過對63例ICU膿毒癥患者進行系統研究，也發現相較于經驗性使用抗生素，PCT指導抗生素治療無法縮短ICU膿毒癥患者ICU住院時間，并無法降低患者死亡率，也在一定程度上證實了本結論。筆者認為，抗生素治療僅是ICU重癥感染患者抗感染治療中的一個環節，而免疫調節、感染部位引流等非抗生素手段可能對感染控制及預后改善更為重要；另外，ICU重癥感染患者大部分死于病原微生物所致全身炎癥反應綜合征進而誘發的多器官功能障礙綜合征，PCT監測指導抗生素治療雖利于早期清除病原體，但對已激活的全身炎癥反應綜合征反應卻無明顯效果，故難以改善患者預后。

此外，本研究發現，觀察組存活者血清PCT水平顯著高于死亡者，且血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期死亡的預測價值，證實血清PCT水平與ICU重癥感染患者短期預后密切相關。有報道通過分析PCT對外科ICU全身炎癥反應綜合征患者病因診斷及預后的價值，發現膿毒癥死亡組患者血清PCT水平顯著高于存活患者，證實血清PCT水平與外科ICU全身炎癥反應綜合征患者預后密切相關[20]。筆者認為，血清PCT水平能反映炎癥活動狀況，并可預測ICU重癥感染患者短期預后，臨床應引起足夠重視。

綜上，PCT監測指導抗生素治療可有效縮短ICU重癥感染患者抗生素療程，減少抗生素不良反應發生率，但并不影響患者短期復發率及死亡率，故PCT監測指導抗生素治療對ICU重癥感染患者預后的影響仍有待于多中心、大規模的前瞻性臨床研究證實。