依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平對(duì)糖尿病腎病伴高血壓患者血清炎性因子及腎功能的影響

李鈺艷，吳艷，喻荷淋，付彩雯，劉陽(yáng)，黃秀麗

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病微血管病變引起的慢性腎臟疾病，患者常伴高血壓。糖尿病、高血壓屬于心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DN伴高血壓會(huì)增加心腦血管疾病發(fā)病率及病死率。積極控制血壓、保護(hù)腎功能是治療的關(guān)鍵[1-2]。依那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管緊張素Ⅱ的合成，降低血管阻力[3]。苯磺酸氨氯地平屬于一種鈣離子拮抗劑，能選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌，具有抗高血壓、保護(hù)腎臟功能的作用[4]。兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同、增效的作用，治療DN伴高血壓患者效果值得肯定[5]。DN、高血壓均為炎性浸潤(rùn)性疾病，DN伴高血壓患者中多種炎性細(xì)胞因子表達(dá)異常，且與腎功能受損程度密切相關(guān)[6]。現(xiàn)以炎性因子、腎功能為切入點(diǎn)，分析依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平在DN伴高血壓患者中的應(yīng)用效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年6月—2020年5月四川省遂寧市中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科診治DN伴高血壓患者85例，男51例，女34例，年齡42～74歲，糖尿病病程4～12年。采用分層隨機(jī)法分為觀察組43例、對(duì)照組42例。2組DN伴高血壓患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：LLSNCH20210009)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組DN伴高血壓患者基線資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合“中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)”“中國(guó)高血壓防治指南2010”中DN、高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；(2)糖尿病腎病分期Ⅱ～Ⅳ期；(3)入組前4周內(nèi)未服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、腦、肝等疾病者；(2)伴有高鉀血癥、原發(fā)性腎小球腎炎、腎動(dòng)脈狹窄者；(3)伴有其他內(nèi)分泌疾病、合并感染者；(4)中途退出者。

1.3 治療方法 所有患者均常規(guī)給予二甲雙胍、胰島素等控制血糖。對(duì)照組同時(shí)給予依那普利(江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)公司生產(chǎn))口服，10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療8周。觀察組給予依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療，依那普利同對(duì)照組，苯磺酸氨氯地平(重慶藥友制藥公司生產(chǎn))，5 mg/次，1次/d。連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血壓與血糖測(cè)定：治療前后，采用便攜式血壓測(cè)量?jī)x測(cè)量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；采集患者空腹靜脈血4 ml，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)。(2)炎性因子測(cè)定：治療前后，上述靜脈血，應(yīng)用日立7600全自動(dòng)生化分析儀采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清白介素-6(IL-6)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。(3)腎功能指標(biāo)檢測(cè)：治療前后，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)24 h尿蛋白定量(24 hUPr)及血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)。(4)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)2組治療期間惡心、頭暈、面色潮紅等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血壓與血糖比較 治療前，2組血壓、血糖比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，2組FPG、2 hPG與同組治療前及組間比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組SBP、DBP均低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組患者SBP、DBP低于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組DN伴高血壓患者治療前后血壓與血糖比較

2.2 2組治療前后血清炎性因子比較 治療前，2組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，2組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組DN伴高血壓患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 2組治療前后腎功能比較 治療前，2組患者24 hUPr和血清 SCr、BUN等腎功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，2組患者24 hUPr、SCr、BUN均低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組DN伴高血壓患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組患者發(fā)生惡心2例，頭暈3例，面色潮紅1例。對(duì)照組發(fā)生惡心1例，頭暈1例，面色潮紅1例。觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.95% vs.7.14%，χ2=1.041,P>0.05)。

3 討 論

我國(guó)2019年糖尿病患病人數(shù)高達(dá)1.164億，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，DN占糖尿病患病人數(shù)的30%～40%，同時(shí)DN患者合并高血壓為25%～40%[9]。相關(guān)研究表明，血糖控制不佳會(huì)誘發(fā)糖尿病患者腎功能損害，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，15～20年內(nèi)超過(guò)70%的DN患者會(huì)進(jìn)展為終末期腎病，高血壓是誘發(fā)終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)異常激活是誘發(fā)DN的重要原因，血管緊張素Ⅱ是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的重要活性物質(zhì)，其水平升高會(huì)促進(jìn)血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1合成，兩者共同作用會(huì)進(jìn)一步加劇DN患者腎功能損害，因此抑制血管緊張素Ⅱ活性是治療DN伴高血壓的關(guān)鍵[12-13]。

依那普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥物，口服后能迅速代謝為依那普利拉，通過(guò)阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)，抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素Ⅱ的合成，進(jìn)而舒張血管、降低血壓、增加腎小球?yàn)V過(guò)率[14]。苯磺酸氨氯地平屬于第三代吡啶類鈣離子拮抗劑，能選擇性地作用于鈣離子通道，阻滯鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞與心肌細(xì)胞。苯磺酸氨氯地平作為一種典型的外周動(dòng)脈擴(kuò)張劑，具有舒張血管平滑肌、拮抗高血壓、增加腎小球?yàn)V過(guò)率、保護(hù)腎功能的效果。而且口服后吸收良好，6～12 h可達(dá)血藥高峰，半衰期長(zhǎng)達(dá)35～50 h，絕對(duì)生物利用度接近80%[15]。依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平能夠從不同作用路徑發(fā)揮協(xié)同作用，達(dá)到降低血壓、保護(hù)腎功能的效果[16]。本研究中，治療8周后，觀察組患者SBP、DBP低于對(duì)照組，24 hUPr、SCr、BUN低于對(duì)照組，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與秦建華等[17]報(bào)道基本一致，說(shuō)明依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療DN伴高血壓患者有效性及安全性值得肯定。

持續(xù)高血糖、高血壓會(huì)誘導(dǎo)多種氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活多種炎性因子參與DN病理生理過(guò)程，導(dǎo)致DN患者腎功能不可逆性損傷[18]。IL-6可通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性、誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞增殖等途徑，參與DN腎小球病理改變過(guò)程[19]。hs-CRP是預(yù)測(cè)早期微血管病變最敏感的指標(biāo)，與DN患者慢性低水平炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能受損等密切相關(guān)。TNF-α可通過(guò)激活炎性細(xì)胞、增加環(huán)氧化酶活性、損害微血管等途徑，參與DN微血管病變過(guò)程[20]。依那普利通過(guò)阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)、抑制血管緊張素Ⅱ合成等途徑，降解DN患者炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能[21]。苯磺酸氨氯地平可通過(guò)單核細(xì)胞趨化因子1、超氧化物歧化酶等途徑，發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用。付曉昉等[22]研究報(bào)道，氨氯地平聯(lián)合依那普利更能夠緩解老年高血壓患者炎性反應(yīng)癥狀，減少血管靶器官損傷。本研究中，觀察組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α低于對(duì)照組，這也可能是DN伴高血壓患者血壓控制較好、腎功能得以改善的主要原因。

綜上所述，依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平應(yīng)用于DN伴高血壓患者中，可能通過(guò)拮抗炎性反應(yīng)等途徑，達(dá)成控制患者血壓、改善腎功能的目的。需要指出的是，本研究尚缺乏依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平影響炎性因子的路徑分析，同時(shí)也未對(duì)炎性因子與血壓、腎功能指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，后期需要繼續(xù)探討。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

李鈺艷：負(fù)責(zé)研究方案設(shè)計(jì)、過(guò)程實(shí)施和論文撰寫，負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；吳艷、喻荷淋：負(fù)責(zé)提出研究思路，實(shí)驗(yàn)分析數(shù)據(jù)、論文審核；付彩雯、劉陽(yáng)、黃秀麗：負(fù)責(zé)樣本對(duì)象收集、資料整理