兒童腺病毒肺炎后閉塞性細支氣管炎發生的列線圖預測模型構建

曾平，范楚平，唐迎元，張峰華，何立

腺病毒肺炎是臨床上常見的一種呼吸道疾病，在兒童和青少年中較為常見，是嬰幼兒肺炎中較為嚴重的類型，具有發病率高、并發癥多、病死率高等特點[1-2]。閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是腺病毒肺炎患兒最常見的并發癥，主要由小氣道炎性反應及纖維損傷所致，嚴重影響患兒的健康[3-4]。如何對兒童腺病毒肺炎后BO發生風險進行個體化預測，是當前醫學關注的重點之一。有研究顯示，列線圖能夠將各個相關危險因素進行整合，以實現可視化個性預測臨床事件發生的風險[5-6]。基于此，現分析兒童腺病毒肺炎的臨床資料及其發生BO的危險因素，旨在建立個體化預測兒童腺病毒肺炎后BO發生風險的列線圖模型，輔助臨床篩選高風險患兒，并有針對性地制定預防策略，以提高治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2020年2月郴州市第一人民醫院兒童呼吸科診治腺病毒肺炎患兒170例為研究對象，男93例，女77例，年齡14～26(18.91±2.69)個月。給予規范治療后對所有研究對象進行10個月隨訪，隨訪時間截止到2020年12月31日，并根據BO的相關診斷標準[7]，將腺病毒肺炎患兒是否發展為BO分為BO組(43例)和非BO組(127例)。BO組男27例，女16例，年齡15～23(19.14±2.87)個月；非BO組男66例，女61例，年齡14～26(18.69±2.54)個月。本研究經醫院倫理委員會批準通過(審批號：2015-LZ005)，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合腺病毒肺炎的相關診斷標準[8]；②年齡<3歲；③患兒監護人選擇在本院接受治療者；④臨床資料齊全者。(2)排除標準：①既往有器官移植史者；②患腺病毒肺炎前已診斷為BO者；③患兒監護人不愿參加本次研究者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 臨床資料：由2名護齡>5年經驗豐富的護士和醫師對患兒資料進行收集，包括性別、年齡、既往喘息病史、院內感染、入院24 h內胸部X線片累及范圍、熱程、住院時間、呼吸機使用時間。

1.3.2 實驗室相關指標檢測：(1)入院24 h內采用一次性無菌吸痰管經鼻腔插入7 cm左右達到咽部以下，負壓吸取深部分泌物2 ml，30 min內送檢并采用實時熒光定量PCR儀(型號7500，美國ABI公司)檢測腺病毒載量。(2)患兒均于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，其中3 ml離心后獲得血清，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清白介素-8(IL-8)和C-反應蛋白(CRP)水平，試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。(3)剩余血液2 ml采用全自動血細胞分析儀(日本SYSMEX公司，型號XE-2100)測定白細胞計數(WBC)。

2 結 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患兒性別、年齡、院內感染比例、胸部X線片累及范圍單側大于50%比例比較差異均無統計學意義(P>0.05)，BO組患兒既往喘息病史比例、熱程、住院時間、呼吸機使用時間均高于非BO組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組腺病毒肺炎患兒臨床資料比較

2.2 2組實驗室相關指標比較 BO組腺病毒載量、IL-8水平均高于非BO組(P<0.01)，而2組CRP、WBC比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組腺病毒肺炎患兒實驗室相關指標比較

2.3 兒童腺病毒肺炎后發生BO風險的Logistic回歸分析 以BO是否發生(1=發生，0=未發生)為因變量，以表1～2中P<0.05者作為自變量，進行Logistic回歸分析。結果顯示，既往有喘息病史、熱程長、住院時間長、呼吸機使用時間長、高腺病毒載量、高IL-8水平是兒童腺病毒肺炎后BO發生的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 兒童腺病毒肺炎后BO發生的危險因素分析

2.4 個體化預測兒童腺病毒肺炎后BO發生的列線圖模型建立 根據上述Logistic回歸分析結果，應用列線圖在線網站繪制預測兒童腺病毒肺炎后BO發生風險的列線圖模型。結果顯示，既往喘息病史為13.3分；熱程每增加2 d，列線圖模型評分增加2.8分；住院時間每增加2 d，列線圖模型評分增加1.8分；呼吸機使用時間每增加1 d，列線圖模型評分增加4.6分；腺病毒載量的對數每增加5，列線圖模型評分增加5.0分；IL-8每增加50 pg/ml，列線圖模型評分增加10.1分；相對應的兒童腺病毒肺炎后BO發生風險上升，見圖1。

注：BO.閉塞性細支氣管炎；IL-8.白介素-8圖1 預測兒童腺病毒肺炎后BO發生風險的列線圖模型

2.5 列線圖模型的驗證 作列線圖模型預測兒童腺病毒肺炎后BO發生風險的ROC曲線，評估列線圖模型區分度。ROC結果顯示，預測兒童腺病毒肺炎后BO發生風險的AUC為0.854(95%CI0.785～0.924)，表明列線圖模型區分度良好，見圖2。繪制兒童腺病毒肺炎后BO發生風險列線圖模型的校準曲線并進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗，評估列線圖模型的準確度，校準曲線為斜率接近1的直線(見圖3)，表明該模型預測兒童腺病毒肺炎后BO發生風險與實際發生風險一致性良好，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=1.182，P=0.997，表明該列線圖模型具有較好校準度。

注：BO.閉塞性細支氣管炎；ROC.受試者工作特征曲線圖2 列線圖模型預測兒童腺病毒肺炎后BO發生的ROC曲線

注：BO.閉塞性細支氣管炎圖3 列線圖模型預測兒童腺病毒肺炎后BO發生風險的驗證

3 討 論

BO是臨床上較為嚴重的一種慢性阻塞性肺疾病，其臨床表現為持續咳嗽、喘息、呼吸困難、運動耐受力差等，給患者日常生活及健康帶來嚴重影響[9-11]。腺病毒肺炎是導致BO發生的常見疾病，因此對兒童腺病毒肺炎后BO發生的危險因素進行探究，以早期預防具有重要作用[12-15]。大量研究顯示，列線圖能夠將Logistic回歸結果圖形化，進而個性化預測臨床不良事件發生的風險[16-17]。本研究結果發現，既往喘息病史、熱程、住院時間、呼吸機使用時間、腺病毒載量、IL-8水平是兒童腺病毒肺炎后BO發生的影響因素。基于上述6項影響因素，建立列線圖模型，有利于直觀地分析各危險因素的不同水平對兒童腺病毒肺炎后BO發生風險的影響程度，以篩選出兒童腺病毒肺炎后發生BO的高風險患兒，改善患兒預后。

李娟等[18]通過對兒童腺病毒肺炎后BO發生的相關因素進行分析，結果發現，既往喘息病史、呼吸機使用時間是兒童腺病毒肺炎后發生BO的獨立影響因素。本研究結果也顯示，既往有喘息病史、呼吸機使用時間長是兒童腺病毒肺炎后發生BO的危險因素，且患兒呼吸機使用時間每增加1 d，列線圖模型評分增加4.6分的權重，既往喘息病史增加列線圖模型評分13.3分的權重。但是本研究結果與上述結果不同的是，本研究認為熱程長、高腺病毒載量也是影響兒童腺病毒肺炎后發生BO的危險因素，且腺病毒載量的對數每增加5，列線圖模型評分增加5.0分的權重，熱程每增加2 d，列線圖模型評分增加2.8分的權重，可能與炎性反應增加有關。廖蔻等[19]研究發現，高腺病毒載量是兒童腺病毒肺炎后BO發生的獨立危險因素，腺病毒載量的增多，可能增大了肺炎的嚴重程度，導致炎性反應的增強，進而增加BO發生的風險，且熱程與治療效果密切相關。吳星等[20]研究發現，IL-8參與腺病毒肺炎后BO的形成，且BO的形成與患兒的住院時間有關，推測可能由于IL-8水平升高導致細胞免疫功能紊亂，進而導致BO的發生。本結果顯示，住院時間長、高IL-8水平是兒童腺病毒肺炎后BO發生的獨立危險因素，且住院時間每增加2 d，列線圖模型評分增加1.8分的權重，IL-8每增加50 pg/ml，列線圖模型評分增加10.1分的權重，這可能與細胞免疫功能紊亂有關，推測可能是由于腺病毒肺炎主要以稽留熱和弛張熱為主，若發熱時間長，則說明患兒癥狀越嚴重，其炎性遞質也隨之加重，導致免疫系統和炎性遞質的激活，造成多器官系統的免疫損傷，而高炎性反應狀態下也將會導致機體出現持續高熱的狀況，最終導致惡性循環，引起BO的發生[21-22]。此外，本研究還對列線圖預測模型進行了驗證，ROC結果顯示，該模型預測兒童腺病毒肺炎后BO發生風險的AUC為0.854，表明該列線圖模型區分度良好，校準曲線為斜率接近1的直線，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗表明該列線圖模型具有較好校準度。

綜上所述，本研究基于既往喘息病史、熱程、住院時間、呼吸機使用時間、腺病毒載量、IL-8水平這6項兒童腺病毒肺炎后BO發生的獨立影響因素，構建預測兒童腺病毒肺炎后BO發生風險的列線圖模型，具有良好的區分度與準確度，但要實現對兒童腺病毒肺炎后BO發生風險更全面的篩查，還需進一步臨床研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

曾平：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；范楚平：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；唐迎元：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；張峰華：進行統計學分析；何立：課題設計，論文撰寫