調經促孕丸治療不孕癥的Meta分析

趙芳芳 魏宏艷 王彩青 宗 惠

1.山西中醫藥大學，山西 太原 030024；2.山西中醫藥大學，山西 晉中 030619

不孕癥是指女子有正常的性生活，未避孕12個月而未受孕，或既往有過妊娠史，未避孕12個月而無法再次懷孕者。前者稱為原發性不孕，后者稱為繼發性不孕[1]。不孕癥是由多種原因導致的生育障礙狀態。據統計，2010全球約有4850萬對不孕夫婦[2]。然不孕癥患者中，約有40%～60%為女性自己的原因[3]。目前針對不孕癥，西醫主要是采用促排卵藥物治療，但長期應用副作用明顯。中醫認為，腎為先天之本，腎藏精，主生殖。腎氣充盛，腎精充足卵泡才能發育成熟及排出，才有妊娠的可能。調經促孕丸由鹿茸、淫羊藿、仙茅、續斷、桑寄生、菟絲子、枸杞子、覆盆子、山藥、蓮子、茯苓、黃芪、白芍、酸棗仁、鉤藤、丹參、赤芍、雞血藤組成，可補腎健脾、養血調經，能夠促使卵泡發育，使成熟卵泡按時排出，且副作用少。本文通過檢索調經促孕丸治療不孕癥的臨床研究文獻并進行Meta分析，系統評價其治療不孕癥的臨床療效，為臨床決策提供詢證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：調經促孕丸治療不孕癥的臨床隨機對照試驗; ②干預措施：治療組采取的治療措施為口服調經促孕丸或調經促孕丸聯合西藥克羅米芬(CC)，對照組為口服西藥克羅米芬;③研究對象：符合不孕癥診斷標準，療效判定標準明確且文獻數據齊全;④結局指標：排卵率、妊娠率、不良反應發生率。

1.2 排除標準 ①非隨機對照臨床試驗研究文獻;②綜述、理論探討、經驗總結等文獻;③診斷標準不明確或無療效判定標準，病例資料不完整。

1.3 文獻檢索

1.3.1 檢索數據庫 中文數據庫為中國期刊全網數據庫(CNKI)、萬方數據資源系統、讀秀學術搜索系統、超星期刊、中國生物醫學文獻數據庫，外文數據庫為Wed of Science、Wiley Online Library。

1.3.2 檢索策略 中文檢索詞為調經促孕丸、不孕；英文檢索詞為Tiaojingcuyunwan、 Infertility；文獻發表年限為建庫至2020年04月10日。

1.4 文獻質量評價及資料提取 根據RevMan5.3軟件中的Cochrane偏倚風險評估方法進行風險評估，主要內容包括：隨機序列的產生、分配方案隱藏、對研究對象和研究人員采取盲法、結果評估的盲法、結果數據不完整、選擇性報告結果、其它偏倚。評價結果分為：高偏倚風險、低偏倚風險、偏倚風險不清楚。

1.5 統計學方法 采用RevMan5.3軟件進行統計學分析。采用χ2檢驗進行統計學異質性分析，若P≥0.1，I2≤50%時，認為納入研究間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1，I2>50%時，則認為納入研究間存在異質性，采用隨機效應模型；無法判斷異質性來源時，則不進行Meta分析，采用描述性分析。選用相對危險度(RR)作為效應尺度指標。計算其95%的可信區間(CI)，以P<0.05認為有統計學意義。若異質性較高，采用敏感性分析逐篇刪除各文獻以檢測Meta分析結果的穩定性。

2 結果

2.1 檢索結果 總共檢索189篇文獻，其中中國期刊全網數據庫(CNKI)21篇，萬方數據庫66篇，超星期刊62篇，中國生物醫學文獻數據庫40篇，Wed of Secience、Wiley Online Library未搜索到相關文獻。剔除重復文獻119篇后，納入70篇文獻；再通過閱讀題目、摘要或原文后剔除理論研究、非隨機對照試驗、干預措施不符合納入標準等63篇，最終納入文獻8篇。8篇中有6篇治療措施為調經促孕丸+CC，對照組為CC；2篇治療措施為調經促孕丸，對照組為CC。納入文獻的一般情況見下表1。

表1 文獻納入情況

2.2 文獻偏倚評價 共納入的8篇文獻中，有3篇[5，6，9]采用隨機數字表法，其他均僅提及隨機分配，未注明具體隨機方法。所有文獻均未提及分配方案的隱藏，有1篇[7]文獻采取雙盲，有3篇[5,7,9]文獻結局數據不完整。具體偏倚程度如圖1～2所示。

圖1 納入文獻各偏倚所占比例圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 排卵率 入組文獻中有7篇[4-8,10,11]提及排卵率。其中治療組為調經促孕丸+CC，對照組為CC的文獻有5篇[4-8]，共納入病例419例，其中治療組215例，對照組204例；治療組排卵發生189例，對照組排卵發生151例。Meta分析異質性檢驗結果示P=0.24，I2=27%，表明各研究間統計學異質性不大，故采用固定效應模型分析，RR=1.19，95%CI(1.08，1.30)，整體效果檢驗Z=3.55，P=0.0004，結果顯示差異具有統計學意義，治療組排卵率高于對照組。如圖3所示。治療組為調經促孕丸，對照組為CC的文獻有2篇[10-11]，共納入病例116例，其中治療組60例，對照組56例；治療組排卵發生55例，對照組排卵發生44例。Meta分析異質性檢驗結果示P=0.47，I2=0%，表明各研究間統計學異質性不大，故采用固定效應模型分析，RR=1.17，95%CI(1.00，1.36)，整體效果檢驗Z=1.95，P=0.05，結果顯示統計學差異不明顯。如圖4所示。

圖2 納入文獻風險偏倚情況圖

圖3 調經促孕丸+CC與CC對照的排卵率Meta分析森林圖

圖4 調經促孕丸與CC對照的排卵率Meta分析森林圖

2.3.2 妊娠率 入組文獻中有8篇[4-11]提及妊娠率。其中治療組為調經促孕丸+CC，對照組為CC的文獻有6篇[4-9]，共納入病例499例，其中治療組255例，對照組244例；治療組妊娠發生180例，對照組妊娠發生100例。Meta分析異質性檢驗結果示P=0.09<01，I2=48%，說明研究存在統計學異質性，故采用隨機效應模型。如圖5所示。對其進行敏感性分析，逐一排除文獻以確定異質性來源，發現去除周文勤[5]的研究后異質性結果為P=0.73，I2=0%，表明其余5各研究間無統計學異質性，RR=1.94，95%CI(1.55，2.42)，整體效果檢驗Z=5.88，P<0.00001，結果顯示差異具有統計學意義，治療組妊娠率高于對照組。如圖6所示。

圖5 調經促孕丸+CC與CC對照的妊娠率Meta分析森林圖

圖6 調經促孕丸+CC與CC對照的妊娠率敏感性分析森林圖

治療組為調經促孕丸，對照組為CC的文獻有2篇[10-11]，共納入病例116例，其中治療組60例，對照組56例；治療組妊娠發生37例，對照組妊娠發生18例。Meta分析異質性檢驗結果示P=0.81，I2=0%，表明各研究間統計學異質性不大，故采用固定效應模型分析，RR=1.89，95%CI(1.23，2.90)，整體效果檢驗Z=2.93，P=0.003，結果顯示差異具有統計學意義，治療組妊娠率高于對照組。如圖7所示。

圖7 調經促孕丸與CC對照的妊娠率Meta分析森林圖

2.3.3 不良反應 入組文獻中有4篇[5,6,8,11]提及不良反應。共納入病例287例，其中治療組148例，對照組139例；治療組不良反應發生10例，對照組不良反應發生46例。Meta分析異質性檢驗結果示P=0.35，I2=9%，表明各研究間統計學異質性不大，故采用固定效應模型分析，RR=0.22，95%CI(0.12，0.40)，整體效果檢驗Z=4.80，P<0.00001，結果顯示差異具有統計學意義，對照組不良反應發生率高于治療組。如圖8所示。

圖8 兩組不良反應發生率Meta分析森林圖

3 討論

3.1 Meta分析的結果 通過對8篇應用調經促孕丸治療不孕癥的臨床隨機對照試驗進行質量評價及Meta分析，發現單用調經促孕丸和調經促孕丸聯合克羅米芬均能提高患者的排卵率及妊娠率，且不良反應發生率顯著低于對照組，但單用調經促孕丸與克羅米芬比較的統計學差異不明顯，可能與納入研究的樣本含量小有關。調經促孕丸由鹿茸(去毛)、炙淫羊藿、仙茅、續斷、桑寄生、菟絲子、枸杞子、覆盆子、山藥、蓮子(去心)、茯苓、黃芪、白芍、炒酸棗仁、鉤藤、丹參、赤芍、雞血藤組成。鹿茸、淫羊藿、仙茅、續斷、菟絲子溫腎壯陽；桑寄生、枸杞子、覆盆子、山藥、蓮子補益肝腎；黃芪、茯苓補中益氣；白芍、單身、赤芍、雞血藤活血調經；鉤藤平肝，酸棗仁滋陰養血，眾藥合用補腎健脾、養血調經。克羅米芬為人工合成的非甾體類藥物，有良好的促卵泡發育作用，但該藥長期服用副作用明顯，調經促孕丸聯合克羅米芬治療不孕既保留了克羅米芬的高效促排卵作用,又能改善子宮內膜厚度及類型, 提高子宮內膜容受性,從而提高妊娠率[12]。

3.2 Meta分析的局限性及意義 根據文獻質量評價，本次納入研究的8篇文獻質量較低，均為已發表的中文文獻，缺乏外文文獻，存在一定的發表偏倚。僅有3篇[5，6，9]采用采用了嚴格的隨機方法(隨機數字表法)，其余均未注明具體隨機方法。僅1篇[7]文獻采取雙盲，1篇[5]簽署患者知情同意書，4篇[5,6,8,11]進行安全性評價。所有文獻均未提及分配方案隱藏，失訪或退出以及意向性分析。本Meta分析客觀評價了調經促孕丸治療不孕癥的療效，對臨床實踐有一定的參考意義。但單用調經促孕丸治療不孕癥的臨床試驗較少，無法進行更為高質量的研究，只能說明調經促孕丸聯合用藥更能提高不孕癥患者的妊娠率及排卵率，且不良反應更少。