中藥聯合芬嗎通治療圍絕經期綜合征臨床療效的Meta分析

王山云 羅頌平 曾 誠 曾建峰* 陳思達 劉耀平

1.中山市中醫院，廣東 中山 528400;2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405;3.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510006

圍絕經期綜合征是女性絕經前后出現卵巢功能減退，激素水平隨之下降而引發的一系列異常證候[1]，主要表現有潮熱出汗、睡眠障礙、精神情緒異常、泌尿生殖道問題等近期癥狀及骨質疏松、心血管疾病等遠期并發癥，嚴重影響中老年女性生命質量及生理心理健康[2-3]。據聯合國世界衛生組織預計，到2030年全世界圍絕經期女性將超過12億[4]。目前圍絕經期綜合征發病機制不明確，一般應用補充激素治療，但長期服用可引起不良反應[5]。近年來有報道[6]表明中藥治療能有效緩解圍絕經期相關癥狀。研究[7]發現中藥聯合芬嗎通治療圍絕經期綜合征患者，可改善患者臨床癥狀和性激素水平，提高臨床療效和生活質量，且較為安全。本研究試運用循證醫學評價中藥聯合芬嗎通治療圍絕經期綜合征的臨床試驗，為臨床治療提供有力依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機檢索萬方知識服務平臺、中國知網(CNKI)、維普中文期刊服務平臺 (VIP)、中國生物醫學服務系統(CBM)、Cochrane Library、Pubmed、 Embase自建庫至檢索日2020年3月28日的文獻。中文檢索詞為圍絕經期綜合征、絕經前后諸證、更年期綜合征、芬嗎通、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝、中藥、中醫藥、中草藥等，英文檢索詞為perimenopausal syndrome、Syndrome, Premenstrual、femoston、ChineseMedicine、Chinese Herbal。

1.2 文獻選擇 納入標準：①采用隨機對照研究；②試驗組為中藥聯合芬嗎通，對照組為單用芬嗎通；③結果分析涉及有效率、臨床治愈率、血清卵泡刺激素(FSH)、血清雌二醇(E2)、黃體生成激素(LH)、kupperman評分其中一項。排除標準：不能獲得完整的關鍵數據。

1.3 文獻質量評價和數據提取 文獻篩應用EndNoteX9文獻管理器。 2名評價員根據納入及排除標準獨立執行，對提取的資料進行交叉核對，討論不一致的意見。利用Cochrane評估治療偏倚風險，偏倚原因分析包含分配隱藏、隨機分配、盲法、結果數據完整性、報告選擇性、退出與失訪、及其他。

1.4 統計方法 用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類效果統計分析用比值比OR，效應量95%置信區間(CI)，連續型數據用標準均數差(SMD)或均數差(MD)，I2評估異質性程度，I2≤50%異質性較小，選用固定效應模型；I2>50% 異質性較大，選用隨機效應模型。以P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 檢索結果 根據檢索策略，最終納入文獻9篇，均為中文,如圖1所示。累計1063例受試者，試驗組544例，對照組519例，見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 文獻質量評價 納入文獻均有不同程度的偏倚風險，如圖2、圖3所示。9篇文獻均提及不良反應，明確不良反應53例，試驗組3.44%(16例)、對照組8.52%(37例)，見表2。

圖2 偏移風險百分圖

圖3 偏移風險總結圖

表2 納入文獻的質量評價信息表

2.3 結局指標分析

2.3.1 總有效率比較 研究[8，10，13-15]比較中藥+芬嗎通與芬嗎通的總有效率，組間異質性不明顯(P=0.77，I2=0%)。用隨機效應模型，結果顯示中藥+芬嗎通組總有效率顯著高于單純芬嗎通組[OR=1.17，95%CI(1.09，1.25)，Z=4.61(P<0.0001)]。如圖4所示。繪制總有效率偏倚“倒漏斗圖”，如圖5所示，可見結果相對對稱，提示納入文獻發表偏倚不明顯。

圖4 總有效率比較圖

圖5 總有效率漏斗圖

2.3.2 血清卵泡刺激素(FSH) 水平比較 共有8篇文獻分析治療前后的血清FSH水平，組間存在異質性(P<0.00001，I2=99%),選隨機效應模型，結果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善FSH水平[SMD=-11.6，95%CI(-20.20，-2.97)，Z=2.64(P=0.008)]。如圖6所示。敏感性分析剔除一項研究[7]，組間存在異質性(P<0.00001，I2=98%)，選固定效應模型，結果顯示中藥+芬嗎通組的總有效率仍顯著高于單純克齡蒙治療組。如圖7所示。

2.3.3 血清黃體生成激素(LH) 水平比較 共有7篇文獻分析治療前后血清LH水平，各組間存在異質性(P<0.00001，I2=99%),選固定效應模型，結果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善LH水平[SMD=0.54，95%CI(0.41，0.68)，Z=7.93(P<0.00001)]。如圖8所示。

2.3.4 血清雌二醇(E2) 水平比較 共有8篇文獻研究分析治療前后血清E2水平，各組間存在異質性(P<0.00001，I2=99%),用固定效應模型，結果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善E2水平[SMD=-7.95，95%CI(-8.84，-7.06)，Z=17.51(P<0.00001)]。如圖9所示。

圖6 血清FSH水平改善情況比較圖

圖7 血清FSH水平改善情況比較(敏感性分析)圖

圖8 血清LH水平改善情況比較圖

圖9 血清E2水平改善情況比較圖

2.3.5 kupperman評分比較 5項研究[7，9，12，13，15]比較治療前后的kupperman評分，各組間存在異質性(P=0.00004，I2=80%),用隨機效應模型，結果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善kupperman評分[WMD=-1.06，95%CI(-1.43，-0.70)，Z=5.70(P<0.00001)]。如圖10所示。

圖10 kupperman評分改善情況比較圖

3 討論

圍絕經期綜合征在圍絕經期尤為多見，目前沒有有效針對性藥物。西醫治療多采用激素替代療法。芬嗎通為雌孕激素的復方制劑，能較有效改善患者臨床癥狀，但長期服用不良反應的發生率較高[16]，停藥后復發率比較高。

該病在中醫學屬于“絕經前后諸證”,又稱“臟燥”“百合病”。《內經》記載：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。其主要發病病機是七七之年，腎精漸虧，沖任二脈虛衰，耗傷腎中精氣。此外，精血同源，肝血不足，肝失條達，情志不暢，故肝郁血虛病機也較為常見[17]。藥理學研究[18-19]表明補腎類中藥有類雌激素樣作用，能夠調節女性的下丘腦-垂體-卵巢軸功能，進而改善卵巢功能，可改善圍絕經患者因雌激素波動或減低帶來的一系列生理及心理癥狀，進而廣泛應用于本病的治療過程中。研究[20-24]報道，中藥可從調節神經-內分泌-免疫網絡，調整機體中樞與植物神經系統，抑制卵巢細胞凋亡等多環節治療圍絕經期綜合征。利用Meta分析處理研究為臨床研究提供循證的醫學證據正逐漸被廣泛應用[25]。

本研究搜索中藥聯合芬嗎通治療圍絕經期綜合征的報道，最終納入文獻9篇，總計1063例患者，用Cochrane協作網評價文獻質量以及Meta分析，結果表明中藥聯合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經期綜合征能夠更好的提高臨床總有效率，改善患者血清FSH、血清LH、血清E2水平，改善kupperman評分，藥物的不良反應發生率試驗組為3.44%，對照組8.52%，說明中藥聯合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經期綜合征更有優勢，可減少用藥風險，值得臨床推廣應用。

本研究檢索國內外的權威數據庫未查到國外文獻，研究僅反映國內運用中藥聯合芬嗎通治療圍絕經期綜合征的情況；納入文獻每篇患者60～220例(未行樣本量預測)，樣本集中在浙江、河北、河南、四川等省份，有地域局限性。納入9篇文獻中運用隨機數字表法的僅3篇，所有文獻均未報道脫失情況，療程不一致，中醫證型、處方及用量不一致。文獻治愈率作為結局指標僅有3篇。以上情況在今后的研究中應給予重視。綜上所述，本研究證實了中藥聯合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經期綜合征有明顯優勢，但仍需國內外多中心、大樣本的研究進一步證實，并按照循證標準，提高文獻質量，為臨床診治提供更有力的循證醫學依據。