老年非小細胞肺癌患者125I放射性粒子植入術后療效及對患者衰弱狀態和癌性疼痛的影響

韓曉燕 方 曙 張妍蓓

近年來，肺癌發病率、死亡率已居中國惡性腫瘤之首，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌總數的80%～85%, 60歲以上年齡組占NSCLC發病數的40%。NSCLC易造成老年衰弱和癌性疼痛，老年衰弱是一種非特異性狀態，其生存的代償能力逐步衰弱，致使機體的抗應激能力降低、易損性增加，導致其降低甚至喪失基本生活自理能力。癌性疼痛，也稱癌痛，可使部分患者出現爆發性劇烈疼痛從而飽受疾病折磨，失去治療信心甚至導致自殺。對于大部分首次確診即是晚期的老年肺癌患者，減緩其臨床癥狀、提高其生存質量的姑息治療成為此類患者治療的重要措施之一。目前，針對實體腫瘤的微創介入治療獲得了良好的療效，其中I粒子植入治療作為一種劑量精準的、不良反應少的局部療法受到醫師及患者的廣泛青睞。本文回顧性分析了CT引導下I粒子靶向植入瘤體內治療老年NSCLC患者的療效及對患者癌性疼痛和衰弱狀態的影響，以期為此類患者臨床治療方式的選擇提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2019年2月安徽醫科大學第一附屬醫院老年呼吸與危重癥科收治的80例老年NSCLC患者(男性63例，女性17例)，根據是否接受粒子局部介入治療分為試驗組和對照組，各40例，其中采取粒子植入治療聯合靜脈化療的40例患者為試驗組，僅接受靜脈化療的40例患者為對照組。納入標準：年齡≥60歲；病理活檢為原發性病灶；拒絕手術或無手術適應證；無肝、腎功能嚴重異常，卡氏功能狀態評分(Karnofsky，KPS)>60分，預計生存期≥3個月。排除標準：存在精神心理疾病；存在廣泛轉移病灶或嚴重合并癥；存在免疫功能紊亂、急慢性感染期、肝腎功能不全者；有凝血功能障礙(血小板≤50×10/L，凝血酶原活動度<40%，凝血酶原時間>18 s)者。兩組一般資料均衡、可比。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 試驗組

1.2.1.1 化療方案 靜脈化療方案:紫杉醇(江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字E201002,10 mL:60 mg)175 mg/m或吉西他濱(江蘇豪森藥物集團有限公司，國藥準字H20030104,0.2 g)1 250 mg/m+順鉑(江蘇豪森藥物集團有限公司，國藥準字H20040813,6 mL;30 mg)75 mg/m，21天為一個周期，所有病例均按時接受6～8個周期的靜脈化療，部分患者后續接受單藥維持治療。

1.2.1.2 粒子植入方案 物品準備：I放射性籽源(君安醫藥有限公司，國藥準字H20041695，粒子活度0.6～0.8 mCi，半衰期59.6天)，治療計劃系統(Treatment planning system，TPS)(購自北京航天科霖有限公司)，穿刺針(規格為18 G)，粒子植入槍，64排螺旋CT(購買自美國GE公司)。處方劑量為110～140 Gy，粒子活度選擇0.6～0.8 mCi,在TPS指導下一次性植入全部粒子;在粒子植入術1周后確認無嚴重并發癥的患者，對其給予靜脈化療。植入粒子流程：①操作前準備，簽署手術知情同意書；術前3天內行胸部CT檢查，確定瘤體的位置、大小及與周邊重要臟器的距離，將CT圖像輸入TPS由物理師和臨床醫師共同制定術前計劃，必要時可行增強CT或PET-CT以確定靶區范圍。②具體過程：首先讓患者按照TPS計劃進行體位擺放，然后經CT掃描再次確認手術體位，使用柵欄定位器及皮膚記號筆標記進針點同時記錄進針角度，根據計算機上測量的各點進針深度，插入植入針在確定病灶遠端位置后依次以0.5 cm間距進行退針并將最后一顆粒子植入在病灶邊緣處，確保治療范圍。為驗證植入結果是否符合術前計劃，在術中及術后可行CT掃描，再分析驗證其結果，必要時進行及時補種。③術后處理：手術完成后立即復查胸部CT，了解是否出現血、氣胸等并發癥，并給予止血、吸氧等處理措施，24小時內密切嚴密監測生命體征，避免遲發性氣胸發生。

1.2.2 對照組 靜脈化療方案：順鉑75 mg/m+紫杉醇175 mg/m或吉西他濱1 250 mg/m，21天為一個周期，按期進行連續化療直至患者評分無法繼續化療或者死亡。所有病例均接受6～8個周期的靜脈化療，部分患者接受單藥維持治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期臨床療效 在治療后第6個月對兩組患者隨訪復查胸部 CT，采取實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)對腫瘤治療進行療效評估，標準分為：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)，其中CR+PR為有效,有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%。

1.3.2 衰弱狀態評價 在治療前及治療后1、6個月分別采用Fried衰弱表型量表(frailty phenotype，FP)進行衰弱評估，計算每個患者的FP評分，統計兩組患者衰弱評分情況。該FP量表是美國Fried教授以“衰弱循環”基礎理論發明的，包括5個評價指標：握力下降、低體力活動、自述疲乏感、步速緩慢和無意識體質量下降，其中達到一項標準計1分，劃分標準分為：0分為非衰弱，1～2分為衰弱前期，3～5分為衰弱。

1.3.3 癌痛評價指標 治療前及治療后1、6個月對患者癌痛程度通過視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)進行評估。癌痛評價標準如下：1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。計算每個患者的VAS評分,統計兩組患者癌痛評分情況。

1.3.4 隨訪 起始事件定義為患者首次治療時間,終點事件定義為隨訪結束、死亡或失訪。從起始事件到終點事件的間隔定義為生存時間,以月計算。以下情況做截尾處理：失訪、死于其他原因或隨訪結束時依舊存活的患者作為刪失。隨訪到2020年2月并且記錄死亡患者的死亡時間，比較兩組生存時間。

2 結果

2.1 療效比較 試驗組40例患者均成功完成手術，每例患者植入粒子數量為30～180粒。在治療后6月，試驗組臨床治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.001)。見表2。

表2 兩組臨床療效對比

2.2 衰弱狀態比較 兩組不同時間點FP評分進行重復測量資料方差分析,組間FP評分水平存在差異(

P

<0.05)，同時存在時間效應(

P

<0.05),不存在交互效應(

P

>0.05)。見表3。

表 3 兩組不同時間點FP評分對比分)

2.3 癌痛評分比較 兩組不同時間點VAS評分進行重復測量資料方差分析,組間VAS評分水平存在差異(

P

<0.05), 同時存在時間效應(

P

<0.05)，不存在交互效應(

P

>0.05)。見表4。

表4 兩組不同時間點VAS評分比較分)

2.4 生存情況比較 兩組患者生存時間比較，差異有統計學意義(

χ

=4.239，

P

=0.039)。見圖1。

圖1 80例老年NSCLC患者生存曲線

3 討論

I放射性粒子瘤體內永久性植入術是將持續釋放γ射線的I放射性粒子近距離照射腫瘤細胞，對細胞內DNA、蛋白質進行結構性摧毀，阻斷其有絲分裂導致細胞壞死。該方法的療效在前列腺癌的治療中得到充分驗證。本研究經CT引導I粒子對晚期老年NSCLC患者進行瘤體內靶向性植入局部介入治療，試驗組患者自接受治療后第6個月總有效率為65.00%，對照組為30.00%，兩組差異顯著(

P

<0.05)，提示局部介入治療聯合靜脈化療的近期臨床療效更好，與國外相關報道結果一致。近距離放療在快速殺死癌細胞的同時，大量減少了某些抑制性基因的表達，從而間接增加了化療敏感性。此外，通過生存曲線分析，試驗組生存時間長于對照組(

P

<0.05)，說明局部介入治療聯合靜脈化療治療老年NSCLC患者的遠期臨床療效也優于單純靜脈化療，和Zhang等結果一致。絕大部分老年NSCLC患者在腫瘤治療過程中呈現出不同程度的衰弱狀態。衰弱是老年人由于多因素干擾或破壞導致新陳代謝、神經肌肉及免疫系統等方面生理儲備能力下降而出現的一種綜合征。一旦發生衰弱，老年患者致殘率、死亡風險增加，適當的干預措施可延緩或糾正衰弱狀態的發生。本研究結果顯示，兩組不同時間點FP評分存在組間和時間效應(

P

<0.05)，說明局部介入治療聯合靜脈化療較單一靜脈化療可以扭轉衰弱趨勢，降低臨床不良事件的發率，這與張慧鑫等研究結論一致。與此同時，本研究結果還顯示，兩組不同時間點VAS評分存在組間和時間效應(

P

<0.05)，這說明隨著時間延長，病灶經粒子局部放射后縮小，其致癌痛的能力減弱，達到緩解疼痛的效果越明顯，這與杜鵬等研究結果一致。I放射性粒子局部介入治療癌痛的可能原理：腫瘤細胞能夠被粒子快速精準削弱，瘤體較前明顯縮小，壓迫的臟器及神經得到緩解，亦或減輕了腫瘤對周圍組織的牽扯；癌細胞壞死、浸潤會導致炎癥反應，引起5-羥色胺、緩激肽、前列腺素等炎癥因子的釋放，通過殺死癌細胞能夠降低炎癥反應，減少致痛因子的生成；放射線加速瘤體及周圍血管、組織纖維化程度，阻斷炎癥因子向外釋放。

綜上所述，老年NSCLC患者行放射性粒子植入療效顯著，不僅可以有效緩解癌性疼痛，還能明顯改善患者衰弱狀態及生存質量。但本研究也存在一定的局限性，如樣本量小、隨訪時間短和納入患者病理類型單一等，后續擬增加樣本量、延長隨訪時間、設計更加嚴謹的前瞻性研究以驗證本研究結論。