基于實驗室指標檢測建立預測稽留流產模型的臨床價值

胡立娜，王松偉，鄧瑤

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院計劃生育二病房，北京 100006)

稽留流產是妊娠早期發生的胚胎死亡并滯留于子宮腔內的不良妊娠事件，稽留流產不僅造成胎兒流產，還可能導致宮腔粘連等并發癥[1]。研究報道，稽留流產發生率有逐年上升趨勢[2]。因此，如何早期防治稽留流產成為優生優育的關注重點。既往研究顯示，血清β-HCG、雌二醇等指標有助于稽留流產的早期篩查，但單項檢測的特異度有限[3]。血清D-二聚體(D-D)是交聯纖維蛋白降解產物的片段，血清D-D水平與機體凝血纖溶系統狀態相關[4]，稽留流產患者血清D-D異常升高[5]，提示高凝可能也參與稽留流產的病理進程。本研究分析妊娠早期孕婦血清D-D在稽留流產中的作用，并采用Logistic多因素分析法探討稽留流產的相關因素，以期建立預測稽留流產的風險模型，為臨床早期干預提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取2015年1月至2020年6月在我院門診就診的妊娠早期患者為研究對象。

納入標準：(1)妊娠早期孕婦(孕6～8周)，在本院接受定期產檢；(2)孕婦臨床資料完整。排除標準：(1)合并有彌散性血管內凝血、血友病及骨髓增生異常綜合癥等凝血系統疾病者；(2)生殖道解剖結構畸形者；(3)肝腎功能嚴重不全者；(4)合并惡性腫瘤者。

本研究共納入540例妊娠早期患者。根據是否發生稽留流產分組，其中發生稽留流產的患者為觀察組(n=70)，未發生稽留流產的患者為對照組(n=470)。

二、研究方法

1.基本資料的收集：基本資料均由責任護士向孕婦和家屬詳細詢問后記錄，包括年齡、體質量指數(BMI)、吸煙飲酒史、孕史、流產史、合并癥等。BMI以孕前2～4周檢測結果為準。

2.臨床指標的收集：所有實驗室臨床指標均采用孕婦首次入院產檢時檢測指標。數據資料采用盲法收集，臨床指標包括血清D-D、β-HCG、抑制素A、激活素A、纖維蛋白原(Fib)、妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)。

3.質量控制：實驗室檢測標本均為空腹清晨采集，立即行冷藏處理，并在12 h內檢測。檢測人員具有10年以上檢驗科工作經驗，并具有副主任醫師及以上職稱。

4.觀察指標：比較兩組患者的基本資料和臨床指標。參照中華醫學會計劃生育學分會推薦診斷標準[6]，記錄稽留流產發生率。稽留流產發生率=稽留流產例數/所有患者總例數×100%。

三、統計學方法

結 果

一、兩組患者基本資料比較

540例患者平均年齡為(29.76±7.34)歲，BMI為(21.08±3.79)kg/m2，本研究中產婦稽留流產發生率為12.96%(70/540)。兩組患者的年齡及BMI分布、文化程度、吸煙史、流產史及解脲脲支原體(UU)感染情況比較均有顯著性差異(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者基本資料比較[n(%)]

二、兩組患者臨床特征指標比較

兩組患者血清D-D、β-HCG、抑制素A、Fib及PAPP-A水平比較均有顯著性差異(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者臨床特征指標比較(-±s)

三、稽留流產相關危險因素分析

多因素Logistic分析結果顯示，年齡[OR=1.365，95%CI(1.095，1.702)，P=0.006]、血清D-D[OR=1.434，95%CI(1.079，1.906)，P=0.013]是稽留流產的高危因素，文化程度[OR=0.525，95%CI(0.379，0.727)，P=0.000]、血清β-HCG[OR=0.397，95%CI(0.184，0.857)，P=0.019]、抑制素A[OR=0.413，95%CI(0.285，0.598)，P=0.000]及PAPP-A[OR=0.491，95%CI(0.305，0.790)，P=0.003]是稽留流產的保護因素(表3)。

表3 稽留流產相關影響因素Logistic回歸分析

四、稽留流產預測模型應用價值

根據多因素Logistic分析結果預測稽留流產的ROC曲線發現，年齡、文化程度、血清D-D、血清β-HCG、抑制素A及PAPP-A對判斷稽留流產具有一定應用價值(P<0.05)。以多因素Logistic分析結果建立預測模型并賦值：Y=0.488+0.311X1-0.644X2+0.360X3-0.924X4-0.884X5-0.711X6，ROC曲線分析結果顯示，預測模型判斷稽留流產風險的ROC曲線下面積(AUC)為0.854[SE=0.071，95%CI(0.751，0.947)，P=0.000](表4、表5)。

表4 稽留流產的ROC曲線分析結果

表5 稽留流產影響因素賦值說明

討 論

稽留流產多發生于妊娠14周以前，新的中華醫學會早期妊娠稽留流產治療專家共識[6]將稽留流產定義為在妊娠12周以前發生的胚胎死亡，這對于早期篩查稽留流產風險具有指導意義。本研究結果發現，稽留流產發生率為12.96%，提示妊娠早期稽留流產發生率仍然較高。但目前臨床對稽留流產發病機制尚不明確，且部分稽留流產患者早期無任何癥狀，稽留流產發病后會給孕婦帶來巨大的生理和心理創傷[7]。因而，根據稽留流產風險因素進行早期篩查并及時進行防治，對降低稽留流產發生率和改善妊娠結局具有重要價值。

本研究結果顯示，高齡和血清D-D異常升高是稽留流產的高危因素。隨著年齡增加，女性卵母細胞質量逐漸降低，尤其是≥35歲的妊娠婦女其姐妹染色單體間黏連復合體功能衰退，染色體分離難度增加[8-9]，因此高齡是稽留流產的高危因素。Zhao等[10]研究發現，高齡孕婦發生稽留流產的風險是普通孕婦的1.15倍。另外，血清D-D在早期先兆流產中的診斷價值已被臨床報道[11]。血清D-D是特異性纖溶標記物，與孕婦血液高凝狀態具有顯著相關性[12]。稽留流產患者由于凝血系統失衡、滋養細胞逐漸壞死、凝血酶異常活躍，導致繼發性纖溶系統激活[13]，從而引起血清D-D水平升高。本研究回顧性分析早期妊娠患者血清D-D水平，發現稽留流產患者首次檢測時血清D-D水平顯著高于未發生稽留流產患者。多因素Logistic分析證實血清D-D水平是稽留流產的獨立影響因素。然而本研究為回顧性研究，未能對入組患者孕期中的血清D-D水平的動態變化進行連續分析，因此需要進一步行前瞻性研究，比較良好妊娠結局和不良妊娠結局患者血清D-D差異，并計算血清D-D預測不良妊娠結局的最佳診斷值。

此外，本研究還發現患者的文化程度、血清β-HCG、抑制素A及PAPP-A是降低稽留流產風險的保護因素。受教育程度直接影響妊娠期女性自我保健意識，且文化程度高的患者收入水平更高，更有利于加強孕期科學管理，減少有害物質的暴露機會[14]，這對降低稽留流產風險具有積極作用。但也有研究顯示，文化程度并非稽留流產的獨立影響因素[15]，這可能是隨著社會經濟發展，孕期女性自我保健逐漸增強，因而推斷隨著今后教育的普及、人們健康意識的提高，文化程度對稽留流產風險的影響可能逐漸縮小。既往研究還證實，PAPP-A與受精卵著床和胚胎發育密切相關，其對預測反復流產具有一定價值[16]。本研究結果顯示，PAPP-A是稽留流產的獨立影響因素。PAPP-A作為胰島素樣生長因子結合蛋白-4的蛋白水解酶，可通過增強其生物學功能，參與調節絨毛內葡萄糖和甾體激素水平[17]，而PAPP-A水平降低將直接影響這一功能，進而成為稽留流產的誘因。因而，對于早期妊娠患者應注意避免人巨細胞病毒活動性感染，并定期監測血清PAPP-A水平。本研究結果還顯示，血清β-HCG和抑制素A也是稽留流產的獨立影響因素，這與李嬋等[18]報道的結果一致。由于上述因素單項檢測對判斷稽留流產的價值有限，為此，本研究根據多因素分析結果建立稽留流產預測模型，預測模型ROC曲線的AUC為0.854[SE=0.071，95%CI(0.751，0.947)，P=0.000]提示該模型對預測稽留流產的準確性較高。但本研究由于樣本量較小存在一定的局限性，納入的臨床特征指標還需進一步增加，同時臨床實驗室的室內質量控制與室間質量評價不夠完善，為此后續還需深入研究。

綜上所述，血清D-D與稽留流產相關，基于血清D-D和臨床相關特征指標建立的預測模型有助于判斷稽留流產風險，可以為稽留流產臨床早期干預提供參考。