PCOS排卵障礙患者低劑量來曲唑誘導(dǎo)排卵失敗后經(jīng)來曲唑序貫遞增劑量治療的臨床療效觀察

歐陽萍，常嬌娥，駱曉榮，車民樂，茍文婕

(西安安琪兒婦產(chǎn)醫(yī)院，西安 710000)

近年來不孕癥的發(fā)病率有逐年增高的趨勢，在病因構(gòu)成比中，排卵障礙占25%～30%，其中多囊卵巢綜合征(PCOS)引起的排卵障礙占50%～70%。常規(guī)的誘導(dǎo)排卵方案是在月經(jīng)來潮的第3～5天給予患者口服克羅米芬(CC)或來曲唑(LE)，在停藥第4天，若沒有直徑>10 mm卵泡，則給予尿促性素(HMG)幫助卵泡生長；或者在下一個周期月經(jīng)來潮第3～5天再遞增劑量口服CC或LE誘導(dǎo)排卵[1]。LE與CC相比，具有半衰期短、排卵率、妊娠率和活產(chǎn)率高的優(yōu)勢[2-3]。并且LE促排卵安全性更高，出生缺陷發(fā)生率低，目前未發(fā)現(xiàn)致畸作用[4-5]。現(xiàn)階段專家共識推薦的LE起始劑量為2.5 mg/d，連續(xù)服用5 d，若卵巢無反應(yīng)，則在下一個周期逐漸增加劑量，最大劑量為7.5 mg/d[6]。目前國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果基本一致，認為5 mg/d劑量組在優(yōu)勢卵泡個數(shù)、排卵率及周期妊娠率上均優(yōu)于2.5 mg/d組[7-9]。所以當(dāng)小劑量給藥卵巢無反應(yīng)時，說明卵巢仍處于早卵泡期階段，理論上此時遞增劑量給藥可以獲得更好的排卵率及周期妊娠率。本文通過在同一月經(jīng)周期口服小劑量LE，當(dāng)卵巢無反應(yīng)時直接序貫遞增劑量誘導(dǎo)排卵，旨在探索一種更靈活簡便、安全經(jīng)濟的誘導(dǎo)排卵方案。

一、資料與方法

1.研究對象：回顧性隊列研究2018年8月至2020年10月期間在我院就診的46例PCOS排卵障礙患者的71個誘導(dǎo)排卵周期。納入標(biāo)準：(1)PCOS診斷標(biāo)準參照2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[10]；(2)經(jīng)輸卵管造影檢查或者宮腔鏡輸卵管插管檢查證實至少1側(cè)輸卵管是通暢的；(3)患者存在排卵障礙，誘導(dǎo)排卵前性激素水平和B超檢查均提示處于早卵泡期水平，即FSH<10 U/L、雌二醇(E2)<185.18 pmol/L、孕酮(P)<2.58 nmol/L，B超顯示子宮內(nèi)膜≤6 mm，雙側(cè)卵巢最大卵泡直徑≤7 mm；(4)所有患者均有生育要求，并充分知情告知。排除標(biāo)準：(1)男方因素不育；(2)糖脂代謝異常，內(nèi)分泌指標(biāo)異常；(3)子宮內(nèi)膜回聲不均勻，疑似子宮內(nèi)膜息肉、宮腔黏連、合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等疾病；(4)已妊娠。

2.分組及促排方案：按照臨床用藥方案不同分為遞增組(n=31)和對照組(n=40)。兩組均在月經(jīng)來潮第5天給予口服LE(江蘇恒瑞醫(yī)藥)，2.5 mg/d×5 d，停藥第2天開始B超監(jiān)測排卵。如果停藥第4天時仍沒有>10 mm的卵泡，遞增組序貫增量口服LE 5 mg/d×5 d，停藥第2天再次開始B超監(jiān)測，并根據(jù)卵泡生長情況酌情添加尿促性素(HMG，樂寶得，珠海麗珠)，劑量37.5～75 U/d；對照組則直接開始添加HMG，劑量為37.5～75 U/d。當(dāng)卵泡平均直徑達到13～14 mm、子宮內(nèi)膜厚度不足6 mm時，酌情添加雌激素(戊酸雌二醇，補佳樂，拜耳，德國)1～3 mg/d，直到優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm，結(jié)合尿或血LH水平，適時給予HCG(珠海麗珠)5 000～10 000 U肌肉注射，誘發(fā)排卵，囑患者隔日同房。如最大卵泡直徑≥16 mm的卵泡個數(shù)≥3個，則不注射HCG，并取消周期。HCG注射后2～3 d，B超監(jiān)測排卵，HCG注射后72 h卵泡未破裂形成黃素囊腫者為不排卵周期，排卵后口服地屈孕酮(達芙通，上海，雅培)10 mg/次，2～3次/d，共14 d，尿HCG陽性者2周后行陰道B超檢查，見宮內(nèi)孕囊為臨床妊娠。

3.觀察指標(biāo)：記錄卵泡生長天數(shù)(遞增組為遞增劑量給藥第1天至HCG日的天數(shù)，對照組為開始添加HMG第1天至HCG日的天數(shù))、添加HMG總量、添加雌激素總量(從開始添加至HCG日所使用的總量)、添加雌激素天數(shù)(從開始添加至HCG日)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡個數(shù)、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率等臨床指標(biāo)。排卵率=正常排卵周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%、臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%、多胎妊娠率=多胎妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%、流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

二、結(jié)果

1.一般情況：兩組患者的年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、雌二醇(E2)、孕酮(P)等基礎(chǔ)性激素水平無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較(-±s)

2.誘導(dǎo)排卵情況比較：遞增組和對照組的卵泡生長天數(shù)、優(yōu)勢卵泡個數(shù)和HCG日子宮內(nèi)膜厚度無顯著性差異(P>0.05)。遞增組添加雌激素天數(shù)、添加雌激素總量均顯著高于對照組(P<0.05)；添加HMG天數(shù)、添加HMG總量均顯著低于對照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組誘導(dǎo)排卵情況比較[(-±s)，M(P25，P75)]

3.誘導(dǎo)排卵結(jié)局：兩組的排卵率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率無顯著性差異(P>0.05)(表3)。兩組均無多胎妊娠、OHSS發(fā)生。

表3 兩組妊娠結(jié)局比較(%)

三、討論

近年來，隨著不孕不育發(fā)生率的持續(xù)升高，促排卵作為一種治療手段逐漸受到人們的重視。LE誘導(dǎo)排卵的機制主要有以下兩個方面：(1)通過抑制芳香化酶的作用減少雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使體內(nèi)雌激素水平下降，從而解除了高雌激素水平對下丘腦-垂體的負反饋抑制作用，使內(nèi)源性的促性腺激素(Gn)分泌增加而促進卵泡生長發(fā)育；(2)雄激素在卵泡內(nèi)積聚，增強FSH受體的表達，從而使卵泡對FSH的反應(yīng)性增加。卵泡內(nèi)雄激素的蓄積還可刺激胰島素樣生長因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表達增多，在外周血水平通過IGF-I系統(tǒng)提高卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性[11]。

傳統(tǒng)促排卵方案為了符合自然周期中卵泡生長發(fā)育規(guī)律，在早卵泡期(月經(jīng)周期第3～5天)開始給藥。有研究顯示卵泡募集存在連續(xù)募集和周期募集兩種模式[12-13]，連續(xù)募集不依賴于Gn，主導(dǎo)卵泡的選擇是偶然發(fā)生的，在竇卵泡源源不斷被募集的某一時期，如黃體-卵泡轉(zhuǎn)換期，恰好FSH升高，則發(fā)生卵泡優(yōu)勢化即卵泡選擇。周期募集認為一個周期中可能存在1個卵泡募集波，發(fā)生在黃體晚期；也可能是2個募集波，1個發(fā)生在卵泡期，1個發(fā)生在黃體晚期；也有研究認為存在3個募集波，分別在排卵后(黃體早期)、黃體中-晚期和早卵泡期[14]。募集進入到生長池的卵泡，體內(nèi)只要有足夠的FSH，就會出現(xiàn)單個或多個卵泡生長發(fā)育。理論上，給予低劑量LE口服5 d，停藥后超過4 d若卵巢仍無反應(yīng)，此時卵巢就還處于早卵泡期階段，若在此階段加大LE給藥劑量進一步降低體內(nèi)的雌激素水平，會促使產(chǎn)生更多內(nèi)源性FSH，達到進入生長池卵泡的生長閾值，就會促使卵泡生長發(fā)育。我們的臨床實踐也證實此時直接給予序貫增量LE誘導(dǎo)排卵，排卵率可達96.77%，妊娠率為35.48%。與直接追加HMG組具有相近的排卵率和臨床妊娠率。

LE序貫遞增給藥誘導(dǎo)排卵是一種更加簡單方便、安全經(jīng)濟又有效的誘導(dǎo)排卵方案，雖然遞增組添加雌激素天數(shù)和雌激素總量均顯著高于對照組，但遞增組添加HMG天數(shù)和總量均顯著低于對照組(P<0.05)。相比肌肉注射，口服給藥更容易被患者接受。遞增組添加雌激素天數(shù)及總量高于對照組，可能與LE主要通過暫時降低體內(nèi)雌激素水平來誘發(fā)內(nèi)源性的FSH水平升高有關(guān)。短暫降低體內(nèi)雌激素水平導(dǎo)致內(nèi)膜生長相對滯后，但通過添加外源性雌激素幫助內(nèi)膜生長后，HCG日內(nèi)膜厚度及臨床妊娠率兩組間并沒有統(tǒng)計學(xué)差異。本研究中兩組患者優(yōu)勢卵泡個數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異，但已有研究認為添加HMG會增加多卵泡發(fā)育和OHSS的發(fā)生率[15-19]。因此理論上認為序貫遞增給藥可以規(guī)避多卵泡發(fā)育率，降低周期取消率、多胎妊娠率和OHSS的發(fā)生率。另外遞增組患者不需每天注射給藥，往返醫(yī)院的次數(shù)減少、交通費用、時間成本及醫(yī)療支出降低，且免去了肌肉注射的痛苦，促排卵治療滿意度更高，患者接受度更高，同時該誘導(dǎo)排卵方案也易于醫(yī)生掌握，便于基層推廣。

序貫遞增給藥誘導(dǎo)排卵時，建議從小劑量開始(來曲唑2.5 mg/d×5 d)，停藥至少4 d，如果此時雙側(cè)卵巢仍然沒有直徑>10 mm的卵泡，在確定卵巢對于小劑量來曲唑無反應(yīng)后，再按照每天增加來曲唑2.5 mg的劑量循序漸進加量給藥。

綜上，本研究初步觀察了同一月經(jīng)周期小劑量LE誘導(dǎo)排卵無反應(yīng)后，直接序貫遞增口服LE誘導(dǎo)排卵的臨床效應(yīng)，認為該方案能夠取得與常規(guī)誘導(dǎo)排卵相似的排卵率和臨床妊娠率，同時HMG使用天數(shù)和劑量減少，多卵泡發(fā)育率減少。但本研究樣本量較小，結(jié)論具有一定的局限性，后續(xù)需擴大樣本量加以驗證；同時因為觀察時間短，其安全性尚需進一步觀察。