培美曲塞+卡鉑二線治療方案對EGFR-TKIs一線治療失敗的NSCLC患者療效及生存質量的影響*

謝曉東，姜海英，呂 姣，朱 梅，李 倩，邱朝陽（江蘇省徐州市腫瘤醫院腫瘤內科，徐州 221005）

盡管表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）在表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）突變所致的非小細胞癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）中的治療效果確切，但經EGFR-TKIs 長期治療后，很多患者將產生耐藥性[1]。二線化療方案能使得EGFRTKIs 患者生存獲益，但目前統計發現，二線化療有效率在10%左右[2]。培美曲塞及多西他賽在NSCLC治療中均取得良好應用效果[3-4]，為研究兩種藥物分別聯合順鉑/卡鉑在治療EGFR-TKIs耐藥性NSCLC患者中的效果，本院開展如下研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016 年5 月至2018 年5月江蘇省徐州市腫瘤醫院收治的80例EGFR-TKIs一線治療失敗的NSCLC 患者為研究對象。病例納入標準：（1）患者年齡≥18 歲；患者均經過一線治療一個療程；（2）病理檢查證實為非鱗狀NSCLC，EGFR基因類型為L858R及19DEL突變；既往接受EGFR-TKIs一線治療并出現EGFR-TKIs耐藥；（3）以實體腫瘤療效評價標準（RECIST）評價標準，至少有一處可測量病灶；（4）病理分期為Ⅳ期；預計生存期不短于3個月；（5）無化療禁忌證（如白細胞＜3.0×109/L、血小板計數＜80×109/L 等）。排除標準：（1）排除合并嚴重/不可控制性系統性疾病者；合并HIV感染及免疫系統疾病者；受試藥物過敏或不耐受患者；（2）同時參與其他臨床研究；（3）18 歲以下，妊娠期或哺乳期；（4）患者卡氏評分低于70分，機體狀況不可耐受化療。80 例患者中男49 例，女31 例，年齡45～70 歲，平均（56.77±12.52）歲，平均體重指數（Ibm）（19.94±3.12）kg/mm2，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分平均（1.63±0.66）分。按隨機數字表法將80例患者均分為觀察組與對照組，其中觀察組采用培美曲塞+卡鉑（pemetrexed+cisplatin/carboplatin，AP）化療，對照組采用多西他賽+卡鉑（docetaxel+cisplatin/carboplatin，DP）化療，兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準，且患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法（1）觀察組40 例患者接受AP 方案化療；對照組40 例患者接受DP 方案化療。（2）用藥劑量及治療頻率：培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060672,0.2 g）500 mg/m2，多西他賽（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543,20 mg）75 mg/m2，卡鉑（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字20044616,100 mg）AUC 值=5，化療頻率：3 周/次。（3）用藥指導：①患者第1 次接受培美曲塞治療時，應在靜脈輸注藥物前1周，指導患者服用葉酸以降低腸道毒性反應，葉酸350～1 000 g/d，連續服用5 d，治療期間繼續服藥，至化療結束3周后停藥；此外，應分別于靜脈輸注培美曲塞前1 d、給藥當天及給藥后1 d，指導患者口服地塞米松以降低皮疹發生率，地塞米松40 mg/次，2次/d；②接受靜脈輸注多西他賽前一天，預防性口服地塞米松40 mg/次，2次/d，以降低皮疹發生率。DP治療過程中，若患者出現嚴重過敏反應，需立即停止治療，并給予吸氧、抗過敏等對癥治療，若治療期間出現粒缺性發熱、中性粒細胞嚴重減少等狀況，應及時減少多西他賽用量。1個化療周期均為21 d。

1.3 觀察指標（1）治療3 個月后，采用肺癌治療功能評價表（functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L）[5]，從身體狀況、社會/家庭情況、與醫師關系、情緒狀況、肺功能狀況和肺癌特異性等6個維度評估兩組生活質量。（2）隨訪1年，評估兩組以下指標：①治療效果：采用實體腫瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumou，RECIST 1.1）標準[6]評估兩組化療效果，分療效分為完全緩解、部分緩解、穩定及發展，客觀緩解率=[（完全緩解+部分緩解+穩定）/總數]×100%。②使用Kaplan-Meier 分析兩組無疾病進展生存時間（progression-free survival，PFS），PFS 為患者接受AP 或DP化療方案開始至其疾病進展的時間間隔。③使用Kaplan-Meier 分析兩組總生存時間（overall survival，OS），OS 為患者接受AP 或DP 化療方案開始至其死亡時間間隔。④記錄美國國立癌癥研究所毒性判定標準4.0（NCI-CTCAE version 4.0）[7]中三級及以上不良反應發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差()表示，兩組均數比較采用t檢驗，偏態分布計量資料以中位數（四分位數）［M（P25～P75）］表示，兩組治療前、后比較采用重復測量資料兩因素兩水平方差分析。計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗處理數據，通過壽命表法計算全組生存率，采用Kaplan-Meier 法分析各組病例累及生存率，Log-rank 檢驗分析其差異性，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生活質量比較 觀察組患者FACT-L量表中身體狀況及肺功能狀況得分顯著高于對照組（P＜0.05），但兩組社會/家庭情況、與醫師關系、情緒狀況及肺癌特異性項目得分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組生活質量比較

表2 兩組生活質量比較

2.2 兩組治療效果比較 隨訪時間2～12 個月，中位隨訪時間5 個月，截止隨訪結束時，共63 例患者死亡。兩組均無患者獲得完全緩解，但觀察組疾病進展發生率顯著低于對照組（P＜0.05），客觀緩解率顯著高于對照組（P＜0.05），兩組部分緩解及穩定占比無顯著性差異（P＞0.05）。

表3 兩組治療效果比較

2.3 兩組無進展生存時間比較 繪制Kaplan-Meier 曲線圖發現，觀察組中位PFS 為5.5 個月，對照組中位PFS 為3.5 個月，兩組中位PFS 比較，差異有統計學意義（Log Rank χ2=6.638，P=0.010）。

圖1 兩組無疾病進展生存曲線

2.4 兩組OS 比較 繪制Kaplan-Meier 曲線發現，觀察組OS 為9.1 個月，對照組OS 為7.2 個月，兩組OS 比較，差異具有統計學意義（Log Rank χ2=93.77，P=0.002），此外，觀察組生存率為35.0%，對照組生存率為7.5%，兩組生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖2 兩組總生存曲線

2.5 兩組治療不良反應比較 對照組白細胞減少的發生率顯著高于觀察組（P＜0.05）；兩組血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、腹瀉、皮疹、感染及乏力等不良反應比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表4 兩組治療不良反應比較 n

3 討論

EGFR-TKIs 是治療EGFR 突變NSCLC 的一線化療方案，其能有效延長患者PFS。但臨床發現，很多患者在行EGFR-TKIs 治療9 個月之后，會出現獲得性耐藥[8]。有研究表示，一線治療失敗者接受二線治療的有效率低于10%，OS 也在半年左右[9-10]。確定EGFR-TKIs一線治療失敗后NSCLC患者的二線治療方案，在指導臨床工作中具有重要意義。

本研究將80例EGFR-TKIs治療失敗的NSCLC患者納為研究對象，隨機將其分為觀察組和對照組，觀察組行AP 化療，對照組行DP 化療，隨訪發現，觀察組患者中位PFS（mPFS）及OS 均明顯長于對照組，總生存率也更高（P＜0.05）。提示AP 作為EGFR-TKIs 治療失敗NSCLC 患者的二線化療方案，臨床療效優于DP。多西他賽是植物來源的抗癌藥物，是細胞周期依耐性抗瘤藥物，藥物能有效結合DNA中的微管蛋白，通過破壞微管中特有的網狀結構抑制微管解聚功能，進而抑制有絲分裂中的紡錘體及紡錘絲形成，減少肺癌細胞分裂，通過阻斷細胞周期發揮作用，對于增殖腫瘤細胞作用優于未增殖細胞，發揮抗癌功效[11]。而培美曲塞是葉酸代謝抑制劑，能選擇性抑制葉酸代謝途徑中的甲酰基轉移酶、胸腺酸合成酶及二氫葉酸還原酶等三個關鍵酶活性，進而抑制葉酸代謝[12]。葉酸是合成DNA的重要材料，培美曲塞通過抑制葉酸代謝進而抑制腫瘤DNA合成，并在作用途徑中對各種酶活性減少腫瘤的增殖與代謝，其廣泛應用于多種癌癥患者中。

李雅芳等[14]對比培美曲塞和多西他賽分別聯合順鉑治療NSCLC 的療效發現，使用培美曲塞聯合順鉑治療的試驗組患者中位無進展生存時間為7.2個月，高于應用多西他賽聯合順鉑治療對照組的4.9個月，提示培美曲塞聯合順鉑在治療NSCLC 中的療效更好。張健[15]研究發現，對于EGFR-TKIs獲得性耐藥晚期的NSCLC 患者，應用吉非替尼聯合培美曲塞化療者的mPFS為7.5個月，而應用吉非替尼治療者mPFS為5.0個月，提示加用培美曲塞能有效延長EGFR-TKIs 獲得性耐藥NSCLC 患者mPFS 時間。本研究中，應用AP 化療方案進行治療的觀察組EGFR-TKIs 治療失敗NSCLC 患者mPFS 時間為5.4個月，遠長于接受DP方案治療的對照組患者3.5個月。此外，觀察組OS為9.1個月，對照組OS為7.2個月，兩組OS 差異顯著，且觀察組1 年生存率也高于對照組，與上述研究結論相似，提示培美曲塞在抗癌效果上要優于多西他賽，證實二線治療AP 方案在治療治療EGFR-TKIs 一線治療失敗的NSCLC患者中的有效性。這可能與培美曲塞能有效抑制葉酸代謝，抑制腫瘤DNA 合成，較多西他賽通過抑制細胞有絲分裂發揮抗癌作用的力度更強有關。

化療期間最常見的不良反應有白細胞減少、血小板減少、中心粒細胞減少、貧血、腹瀉、皮疹、感染等，統計兩組治療期間并發癥發現，觀察組患者NCI-CTCAE version 4.0 三級及以上白細胞減少發生率明顯少于對照組（P＜0.05），而兩組其他種類并發癥無明顯差異（P＞0.05）。這也提示AP治療方案對患者腸胃消化道以及骨髓抑制程度較輕，患者對其化療方案的耐受程度高。

綜上所述，培美曲塞聯合順鉑/卡鉑在治療EGFR-TKIs 耐藥性NSCLC 患者中具有較好的應用價值，相比于DP 方案，其能有效延長患者mPFS、OS，提高生存率。但本研究樣本量較少，納入時間短并且為單中心研究，存在患者信息時效性差，存在選擇偏倚及信息偏倚，因此在后期研究中選取多中心、大樣本量的數據來控制偏倚的產生。