皮肌炎合并惡性腫瘤的危險因素

梁文芳，高聰聰，張純祎，孫文博，王倩倩，姚孟輝，鄭朝暉

(鄭州大學第一附屬醫院 風濕免疫科，河南 鄭州 450052)

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現為皮疹和進行性近端肌無力[1]，包括典型皮肌炎(classic dermatomyositis，CDM)和無肌病皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)。DM除常伴有肺、關節受累，還與惡性腫瘤的發生密切相關[2-4]。DM相關性惡性腫瘤又稱為副腫瘤綜合征，主要發生在皮肌炎確診的前后3 a內[5]，是導致其病死率高的主要原因[6-7]。早期進行惡性腫瘤篩查以及識別具有高風險因素的惡性腫瘤DM患者，對改善其預后至關重要。盡管已有文獻報道高齡、紅細胞沉降率及C反應蛋白升高、吞咽困難、皮膚血管炎等與惡性腫瘤的發生密切相關[8-11]，但研究結果各不相同。此外，DM具有廣泛的異質性，合并惡性腫瘤的發生率及類別也有差異。因此，本研究回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院收治的249例DM患者的臨床特征，并著重探討DM合并惡性腫瘤的危險因素，為早期識別惡性腫瘤高危人群提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年1月至2019年3月于鄭州大學第一附屬院醫院住院治療的249例DM患者(包括174例CDM患者和75例ADM患者)，收集患者的臨床資料和實驗室檢查結果，根據有無合并惡性腫瘤(惡性腫瘤以病理診斷為金標準)，分為惡性腫瘤組(24例)和非惡性腫瘤組(225例)。本研究已通過鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準(2020-KY-522)。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①年齡>18歲；②符合1975年Bohan/Peter分類標準[12]，擬診或確診為DM；③CDM的診斷符合1975年Bohan/Peter分類標準[12]；④ADM的定義為存在Gottron征、向陽疹等DM典型皮疹，無肌力下降的癥狀和體征，肌酶、肌電圖、肌活檢等無異常[13]。(2)排除標準：①非肌源性肌炎；②合并結核、肝炎等。

1.3 資料收集通過查詢電子病歷系統，收集患者的一般資料，包括發病年齡、性別、病程、臨床表現、合并癥以及肌酶等實驗室檢查結果。

2 結果

2.1 一般資料兩組發病年齡、病程以及男性、年齡>45歲、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CKMB)升高、吞咽困難及關節炎占比比較，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組ADM、發熱、技工手、眶周紫紅色斑、肌痛 、糖尿病、間質性肺炎以及肌酶升高(除CKMB外)占比比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 惡性腫瘤組與非惡性腫瘤組一般資料比較

2.2 惡性腫瘤與DM診斷的時間22例(91.67%)患者在DM診斷前后3 a內發生惡性腫瘤。12例(50%)患者在DM診斷6個月內發生惡性腫瘤。7例(29.17%)患者在DM診斷前發生惡性腫瘤，9例(37.5%)患者在DM診斷后發生惡性腫瘤，8例(33.33%)患者在DM診斷時發生惡性腫瘤。

2.3 不同性別DM患者合并惡性腫瘤的分布惡性腫瘤的分布與性別有關。男性DM患者肺癌多見，其次為食管癌及胃癌；女性DM患者乳腺癌多見，其次為肺癌。見表2、3。

表2 男性DM患者合并惡性腫瘤的分布(n，%)

表3 女性DM患者合并惡性腫瘤的分布(n，%)

2.4 DM合并惡性腫瘤的危險因素將單因素分析結果中P<0.1的變量如年齡>45歲、CKMB升高、肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高、吞咽困難、關節炎、技工手、眶周紫紅色斑、肌痛、糖尿病、間質性肺炎、Gottron征等作為自變量(無=0，有=1)，惡性腫瘤(無=0，有=1)作為因變量，納入多因素logistic回歸模型中，結果顯示年齡>45歲、男性以及CKMB升高是DM合并惡性腫瘤的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 DM合并惡性腫瘤的多因素logistic回歸分析

3 討論

惡性腫瘤作為DM的并發癥之一，不同地區發生率結果不一。研究顯示，西方國家DM合并惡性腫瘤的發生率為6.42%～42.00%[14-15]，我國發生率為9.40%～24.20%[10,16-17]，本研究中惡性腫瘤發生率為9.64%，與以上報道基本一致。

此外，惡性腫瘤的發生時間與DM的發病密切相關。本研究中22例(91.67%)患者在DM診斷前后3 a內發生惡性腫瘤，12例(50%)患者在DM診斷后6個月內發生惡性腫瘤，說明早期進行惡性腫瘤篩查至關重要，尤其在DM診斷后1 a內，要嚴格對患者進行惡性腫瘤的定期監測，盡量做到早發現、早診斷。

惡性腫瘤的發生部位因地域而異，國外結腸癌、肺癌、甲狀腺癌較常見[6,9]。我國南方地區鼻咽癌和卵巢癌多見[10,17]，北方地區肺癌、乳腺癌、結腸癌較常見[11,18]，可能與其生活習慣、環境有關。惡性腫瘤還與性別相關，本研究中男性患者多伴有肺癌，而女性患者乳腺癌多發，既往也有類似報道[6]。性別與惡性腫瘤發生部位之間的特異性可能與不同個體機體免疫差異有關，具體機制有待進一步研究。

雖然單因素分析提示惡性腫瘤組吞咽困難、關節炎等占比高于非腫瘤組，間質性肺炎、糖尿病占比低于非腫瘤組，但多因素分析未發現以上因素與惡性腫瘤發生相關，與已發表的文獻報道[6,8,10-11]有差異，可能與樣本量及異質性有關。此外，高齡患者合并惡性腫瘤的發生率高，在既往研究中已有報道[19]。但不同研究顯示的年齡界限不一，在Kim等[9]研究中，年齡>50歲的患者發生惡性腫瘤風險顯著增加，而Lu等[8]對28項關于DM與多發性肌炎合并惡性腫瘤的meta分析發現，年齡>45歲是惡性腫瘤發生的獨立危險因素。本研究結果顯示，45歲為惡性腫瘤風險增高的分界點，與Lu等[8]研究一致。以上研究提示危險年齡界限不一，可能與種族等異質性有關。雖然DM好發于女性患者[19]，但在DM合并惡性腫瘤患者中，以男性患者居多，且男性患者發生惡性腫瘤的風險明顯高于女性患者，是惡性腫瘤發生的獨立危險因素，但相關原因尚不清楚，需要進一步研究。

除年齡、性別等危險因素外，本研究惡性腫瘤組患者血清CKMB顯著高于非惡性腫瘤組，可作為DM合并惡性腫瘤的獨立預測因素。已有研究顯示，CKMB在惡性腫瘤患者血清中表達異常增高，與其不良預后相關[20]，DM患者肌組織的損傷及修復過程中可伴有較多CKMB的釋放，因此DM合并惡性腫瘤患者的血清CKMB水平顯著升高。該結果提示對CKMB表達顯著升高的DM患者，需要高度警惕惡性腫瘤的可能，不僅只考慮DM的肌源性損傷。

本研究為回顧性研究，缺乏肌炎抗體等資料，無法探討肌炎抗體與惡性腫瘤的相關性，具有一定的局限性，后續將進一步完善肌炎抗體與惡性腫瘤的相關研究。

綜上，男性、年齡>45歲及CKMB升高與DM合并惡性腫瘤關系密切，提示臨床對伴有以上指標的DM患者，要重視惡性腫瘤的早期篩查及定期監測，盡可能早期診斷及治療。