拉坦前列素治療青光眼療效及對患者房水轉化生長因子-β2、一氧化氮及促紅細胞生成素的影響

李秋慧，劉 榮,黎昌江,王兆堰，黃夢運

(1.瓊海市人民醫院眼科,海南 瓊海 571400；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北 武漢430030)

青光眼是一種常見神經損害性疾病，可導致視神經損害、眼壓升高、視力下降等癥狀，且具有較高致盲致死率[1]。該病發病機制較為復雜，治療關鍵為控制眼壓、調節視覺功能、改善視力[2]。近年來，相關細胞因子、神經毒性物質在青光眼診治中作用越來越多受到關注，內源性一氧化氮(Nitric oxide，NO)便為熱點之一，NO不足可引發房水外流阻力增加，NO大量合成又會造成眼組織損傷[3]。另外，轉化生長因子-β2(Transforming growth factor-β2，TGF-β2)是一種控制纖維化發生的重要細胞因子，在眼內廣泛存在，且在眼炎癥發生、發展過程中發揮重要作用。而促紅細胞生長素(Erythropoietin，EPO)是一種血管新生調控分子，受缺氧因素誘導，在青光眼局部新生血管異常形成中發揮重要作用。故在青光眼患者治療中應加強TGF-β2、NO、EPO水平調節。拉坦前列素屬于人工合成F2α類前列腺素，其無活性物質可快速透入角膜，進一步水解成有活性的游離酸，促使房水經眼角素層流出量增加，使得眼壓降低[4]。但目前臨床就拉坦前列素在青光眼患者中應用對其TGF-β2、NO、EPO水平影響分析仍較少。本研究就該問題進行分析，選取122例青光眼患者，探討拉坦前列素治療效果，特別是對TGF-β2、NO、EPO水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究經醫院倫理委員會批準通過。隨機抽樣法選取2019年2月至2020年2月瓊海市人民醫院122例青光眼患者(單眼發病)。病例納入標準：符合《臨床診療指南·眼科學分冊》[5]中原發性青光眼診斷標準，經臨床表現、眼壓、裂隙燈等檢查確診；意識清楚；簽署知情同意書。排除標準：繼發性青光眼；近期有內眼手術史或激光治療史；患有嚴重心、肝、腎臟器疾病；患有其他眼科疾病，如結膜炎、角膜炎、葡萄膜炎等；對所用藥物過敏；眼部急性感染或有眼部感染史。隨機數字表法將患者分為兩組，各61例。對照組，男28例，女33例；年齡45～75歲，平均(61.02±2.84)歲；開角型青光眼24例，閉角型青光眼37例；病程2～9個月，平均(5.21±1.08)個月。研究組，男29例，女32例；年齡44～75歲，平均(61.08±2.75)歲；開角型青光眼25例，閉角型青光眼36例；病程2～9個月，平均(5.18±1.02)個月。兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予常規治療，以馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(規格5 ml，生產批號20181106)滴眼，1滴/次，2次/d，持續治療12周。研究組在對照組同時應用拉坦前列素滴眼液(規格2.5 ml，生產批號20181024)滴眼，1滴/次，1次/d，盡量于晚間滴患眼，持續治療12周。

1.3 觀察指標 ①比較兩組治療前后房水TGF-β2、NO、EPO水平變化：以上海瀘尚生物科技有限公司ELISA試劑盒(生產批號20180624)檢測TGF-β2，以上海三科儀器有限公司960MC熒光分光光度儀檢測NO，以上海西唐生物科技有限公司EPO試劑盒(生產批號20180528)檢測EPO。②比較兩組治療前后眼壓變化：采用英國Keeler公司Pulsair intellipuff眼壓計檢測，共測3次，取平均值。③比較兩組治療前后視力相關指標變化：包括視野缺損、視網膜光敏感度、視力;其中，以陜西達明生物科技有限公司GP950全電腦視野儀檢測視野缺損、視網膜光敏感度，以國際標準視力表檢測視力。④比較兩組治療前后視盤篩板血流指標變化：包括血流量、血流速度。⑤依據文獻[6]擬定整體療效標準：治療后臨床癥狀大部分消失，眼壓較治療前降低≥20%，視力改善≥80%，為顯著改善；臨床癥狀明顯好轉，眼壓較治療前降低5%～20%，視力改善30%～80%，為有效；臨床癥狀無變化或加重，眼壓降低<5%或增加，視力改善<30%或加重，為無效；總有效率為顯著改善、有效例數之和所占百分比。

2 結 果

2.1 兩組房水TGF-β2、NO、EPO水平比較 治療前兩組房水TGF-β2、NO、EPO水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后兩組房水TGF-β2、NO、EPO水平均低于治療前，組間比較研究組低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組房水TGF-β2、NO、EPO水平比較

2.2 兩組眼壓水平比較 治療前兩組眼壓水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組眼壓均低于治療前，組間比較研究組低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組眼壓水平比較(mmHg)

2.3 兩組視野缺損、視網膜光敏感度、視力比較 治療前兩組視野缺損、視網膜光敏感度、視力比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后兩組視野缺損均低于治療前，組間比較研究組低于對照組(P<0.05)；兩組視網膜光敏感度、視力均高于治療前，組間比較研究組高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組視野缺損、視網膜光敏感度、視力比較

2.4 兩組視盤篩板血流指標比較 治療前兩組血流量、血流速度比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后兩組血流量、血流速度均高于治療前，組間比較研究組高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組視盤篩板血流指標比較

2.5 兩組整體療效比較 研究組總有效率為96.72%，高于對照組85.25%(χ2=4.896，P<0.05)，見表5。

表5 兩組整體療效對比[例(%)]

3 討 論

目前青光眼已發展成為全球第2大致盲性眼病，致盲致死率較高[7]。臨床常用青光眼治療方法較多，如藥物治療、手術、激光等，其中局部藥物降眼壓為首選治療方法。既往臨床多采用馬來酸噻嗎洛爾治療，該藥屬于β受體阻滯劑類藥物，可經改善葡萄膜鞏膜途徑房水引流，發揮降眼壓作用。但部分患者單純經馬來酸噻嗎洛爾常規治療的整體效果仍不理想。TGF-β2是一種細胞因子，可控制纖維化發生，且與炎癥反應發生、發展密切相關。青光眼發病早期，房水內原有潛在活性TGF-β2及損傷部位脫顆粒形成的TGF-β2，可結合局部暴露的細胞外基質，并進一步被激活，激活的TGF-β2對T細胞、單核細胞、白細胞等趨化性較強[8-9]。NO可參與房水生成及外流阻力調節，機體出現青光眼，可因房角組織結構性NOS原發性減少，導致NO水平出現異常，影響其減小房水外流阻力作用，引發眼壓升高[10-12]。EPO是一種促血管新生因子，屬于內源性激素，可促進紅細胞分化成熟，使得紅細胞攜氧能力增加，而青光眼發病后患者局部缺氧刺激，可導致房水內生成大量EPO，故改善患者視神經缺氧缺血狀態也至關重要[13-15]。

拉坦前列素是一種新型前列腺類似物，其作用機制為增加房水流出，間接促使角膜及虹膜間房水含量下降，控制眼壓，且作用效果較馬來酸噻嗎洛爾更顯著[16-18]。此外，拉坦前列素給藥后，可經水解可形成富含生物活性的游離酸，對小梁網及睫狀肌內前列腺素受體進行激活，促進肌間隙增加，且可提升基質金屬蛋白酶活性，控制房水外流壓力，促進房水外流，以達到降眼壓目的[19-22]。本研究在研究組患者常規治療同時應用拉坦前列素，分析其價值。調查發現，研究組治療后房水TGF-β2、NO、EPO水平較對照組低，這說明青光眼治療中應用拉坦前列素能促進房水TGF-β2、NO、EPO恢復。原因在于：在常規治療同時應用拉坦前列素，能促使房水葡萄膜鞏膜旁道流出，減少引流阻力，改善房水流出便利性，有效控制眼壓，促進炎癥吸收，減輕局部缺氧刺激，緩解眼局部組織缺氧、缺血狀態，促進房水TGF-β2、NO、EPO水平下降。此外，與對照組相比，研究組治療后眼壓明顯較低，與姜蕾等[23]結果相符；且研究組治療后視野缺損、視網膜光敏感度、視力改善效果較對照組更理想，這說明青光眼患者常規治療同時應用拉坦前列素可有效控制眼壓，改善視力，達到治療目的。此外，研究組治療后血流量、血流速度均較對照組高；研究組治療總有效率為96.72%，高于對照組85.25%，與張敏等[24]結果相符，也說明常規治療同時應用拉坦前列素對改善青光眼患者視盤篩板血流指標、增強整體療效有益。分析是因為，在青光眼患者常規治療同時應用拉坦前列素可更好促進房水流出，改善眼局部組織缺氧、缺血狀態，促使眼部血液供應增加，降低眼壓，緩解視神經病變，使得視力增加。此外，李繼英等[25]發現拉坦前列素長期應用雖然不會給結膜菌群檢出率造成不利影響，但可能增加耐加氧西林表皮葡萄球菌發生率，故需在用藥期間加強綜合考慮，控制耐藥菌株發生。而本研究未就該問題進行分析，存在一定不足之處，故今后仍需加大研究力度，進行深入研究。

綜上所述，青光眼患者治療中應用拉坦前列素療效顯著，且內在機制和降低房水TGF-β2、NO、EPO水平有關，值得進行深入研究。