正常范圍內游離甲狀腺素水平與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化相關性探討

安 欣,曹 晉,王成凱

(1.西安工會醫院，陜西 西安710100；2.空軍第九八六醫院，陜西 西安710054；3.銅川市人民醫院，陜西 銅川727100)

頸動脈粥樣硬化(Carotid atherosclerosis,CAS)屬于糖尿病常見并發癥，其發生率在糖尿病人群中約為30%～70%左右，是引起患者發生急性腦梗死的重要因素[1]。甲狀腺激素是一類由腺體分泌的一組激素的總稱，是人體內調控神經系統發育以及新陳代謝的重要激素，在此類激素中以游離甲狀腺素(Free thyroxine，FT4)發揮主要的生物學功效。血管和心臟是甲狀腺激素作用的常見部位，有研究表明，甲狀腺功能異常(亞臨床甲狀腺功能減退以及甲狀腺功能減退癥等)均顯著增加心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病風險和心源性病死率[2-3]。然而，隨著對該類激素生物學效應研究的不斷深入，相關學者發現，即使在正常范圍內的變化，甲狀腺激素就已能夠造成一定的程度的糖脂代謝紊亂[4-5]。由此推測，正常水平范圍內的甲狀腺激素變化亦可能參與了糖尿病外周大血管粥樣硬化過程，但具體研究臨床則尚未報道。本研究探討了正常范圍內FT4水平與2型糖尿病患者CAS發生的關系，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年10月至2020年11月診治的2型糖尿病患者168例，病例納入標準：①年齡40～75歲，診斷參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]相關標準；②患者甲狀腺激素含量均在正常范圍之內(TT3正常參考范圍在1.2～2.9 nmol/L,TT4正常參考范圍在64～154 nmol/L,FT3正常參考范圍在2.63～5.27 pmol/L，FT4正常參考范圍在9.01～19.05 pmol/L,TSH正常參考范圍在0.35～4.94 mU/L)。排除標準：既往有甲狀腺疾病病史者、急性心腦血管疾病、冠心病、心力衰竭、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能障礙、造血系統疾病、感染性疾病，納入前服用過影響甲狀腺激素的藥物者。納入的患者中男86例，女82例；年齡42～75歲，平均(64.60±8.92)歲。患者均簽署知情同意書，并經過本院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 ①基礎臨床資料收集：性別、年齡、病程、體重指數(BMI)、吸煙史、血壓等。患者抽血前均禁食12 h，次日清晨抽取靜脈血標本，分離出血清后檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血肌酐、血尿素氮、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺激素[三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、總T3(TT3)、總T4(TT4)]。②頸動脈內膜中層厚度(cIMT)的檢測：采用美國飛利浦Philips iU22型彩色超聲診斷儀實施，分別逐次探查頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內動脈起始處2 cm等部位，記錄cIMT，結果均測量3次，取平均值為最終結果。cIMT的正常值應當<1.0 mm，當cIMT≥1.0 mm則定義為頸動脈粥樣硬化形成[6]。

2 結 果

2.1 CAS組和非CAS組一般資料比較 CAS組年齡、病程、TG、血肌酐、HOMA-IR均大于或高于非CAS組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。CAS組血清FT4水平 [(16.20±1.10)pmol/L]顯著低于非CAS組[(17.65±1.23)pmol/L]，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 CAS組和非CAS組一般資料比較

續 表

2.2 2型糖尿病CAS發生的多因素Logistic回歸分析 以患者是否發生CAS為因變量(1=發生,0=未發生)，以表1中兩組比較差異有統計學意義的指標為自變量,經過多因素Logistic回歸分析顯示低水平FT4是2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

2.3 cIMI與臨床指標的Pearson相關性分析 Pearson相關性分析顯示cIMI與年齡、病程、TG、血肌酐、HOMA-IR、TSH呈正相關(P<0.05)，而與FT4呈負相關(P<0.05)，見表3。

表3 cIMI與臨床指標的Pearson相關性分析

3 討 論

甲狀腺激素對機體內的多個系統、多個組織器官的新陳代謝均具有調節效應。眾所周知，甲狀腺功能減退抑或亢進癥都能導致脂質代謝異常、機體血流動力學紊亂，不利于預后的改善[7-8]。近些年，甲狀腺激素水平和冠心病、心力衰竭、腦梗死等心腦血管疾病關系的研究已成為臨床熱點[9]。有研究表現，異常的甲狀腺激素水平在促進動脈粥樣硬化中發揮了關鍵作用，即使甲狀腺功能無異常的患者中，甲狀腺激素水平在正常范圍內變化亦能夠影響患者胰島素敏感性以及血壓和糖脂代謝狀況[10-11]。國外學者等報道顯示，正常范圍內FT3、FT4低水平與冠心病患者冠脈狹窄情況呈負相關，其水平越低則冠脈狹窄情況越嚴重，三支病變發生率越高，斑塊不穩定性檢出率亦越高[12]。另一方面，TSH水平則與冠脈狹窄程度呈正相關。Jung等[13]報道顯示，正常范圍內低水平FT4顯著增加了心肌梗死的風險，且與反映冠脈病變嚴重程度的Gensini積分呈負相關。

本研究結果顯示，CAS組血清FF4低于非CAS組，提示了正常范圍水平內的低水平FF4和頸動脈粥樣硬化的發生有關聯。Pearson相關性分析顯示cIMI與FT4呈負相關，提示了cIMI隨著血清FF4水平的降低而增高，在調整了年齡、病程、血肌酐、HOMA-IR、TG后，多因素Logistic回歸分析顯示正常范圍內的低水平FF4是糖尿病CAS發生的獨立危險因素，提示了FF4水平越低則糖尿病CAS發生風險越大。有臨床研究顯示，正常范圍內的逐漸降低的血清FT4水平是腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊形成的獨立危險因素，且與腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的性質緊密相關，其水平越低，斑塊不穩定發生率越高[14-15]。

正常水平范圍中的FF4降低增加了糖尿病CAS發生的風險的機制可能有：①FF4降低后肝臟葡萄糖代謝與脂質代謝的調控作用減弱，導致糖脂代謝紊亂，胰島素敏感性降低，胰島素抵抗，從而容易引起動脈粥樣硬化[16-17]。②有研究表明，FF4水平與極低密度脂蛋白顆粒大小呈現負相關，FF4水平越低，則極低密度脂蛋白顆粒直徑越大[18]，從而導致血管內皮損傷和炎癥，內皮受損后，導致一氧化氮(NO)合成降低，內皮素(ET-1)、活性氧(ROS)增高，進一步減弱了血管內皮的抗炎和抗氧化系統，加速了動脈粥樣硬化的發生速度；而當及時補充甲狀腺激素后，則能有利于受損的內皮功能恢復[19]。③甲狀腺激素能夠與血管平滑肌細胞(VSMC)中相關受體相結合，誘導可抑制血管鈣化的Gla蛋白生成，還能增加內皮細胞加速釋放NO，從而舒張血管，促進血管擴張松弛；甲狀腺激素還能抑制血管緊張素Ⅱ受體，阻斷血管平滑肌的增殖和分化、遷移，從而抑制甚至逆轉血管內膜增厚，管腔硬化狹窄和血管重塑[20]。

綜上所述，正常范圍內的FT4水平與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化密切相關，可能是其發生的獨立危險因素，臨床應加強對血清FT4的監測，有助于識別糖尿病發生CAS的高危患者。