大學有機化學實驗“2-氯苯甲酸芐酯的合成”

牟芬，李佳穎，陜潔，王新芳，李文博

（昌吉學院化學與應用化學系，新疆昌吉 831100）

有機化學實驗廣泛存在于化學教育、物理化學、高分子材料、生物化學、環境保護、醫藥學和農業學等領域。有機化學實驗不僅可以鞏固學生的有機理論知識，還可以培養學生的思考能力、動手操作能力、團結協作能力和嚴謹的科學態度。本文推薦的有機化學實驗是2-氯苯甲酸芐酯的制備。芐酯化合物廣泛存在于藥物和天然產物中，制備芐酯化合物的傳統方法為羧酸與芐醇/芐氯/芐溴偶聯，甲苯與羧酸在NaBrO/NaHSO存在的條件下也可以得到芐酯化合物。隨著過渡金屬Fe、Cu、Pd、Pt、Rh 等催化C-H 鍵活化的發展，過渡金屬催化的酯化反應相繼被報道。雖然過渡金屬催化具有用量少和不需要預先官能團化的優點，但過渡金屬昂貴、有毒，少量過渡金屬的殘留會限制目標產物在醫藥或食品領域的應用范圍。因此，在非金屬條件下發展一種更加綠色、高效和實用的路線制備芐酯化合物是非常必要的?；瘜W工作者在2012 年和2013 年發表了以非金屬四丁基碘化銨（TBAI）為催化劑催化合成芐酯化合物的報道。

離子液體具有不易揮發、蒸汽壓小、導電性強、對大多數物質有較好的溶解性且對環境友好等優點，在有機合成領域中作為綠色溶劑和催化劑被廣泛關注?；陔x子液體作為催化劑或促進劑活化C-H鍵成功制備了一系列吡唑并色酮類化合物、N-芳基化的唑類化合物、偶氮化吲哚衍生物和2-氨基苯并噁唑化合物。本實驗以可循環使用的離子液體1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）作為催化劑，催化甲苯的Csp-H 鍵活化與2-氯苯甲酸發生酯化反應，成功制備了2-氯苯甲酸芐酯化合物。

1 實驗目的

（1）了解芐酯化合物的結構、性質及用途。

（2）掌握甲苯與2-氯苯甲酸制備芐酯的方法，掌握該方法的反應機理。

（3）熟悉加熱回流、控溫、薄層色譜監測、萃取、抽濾、色譜柱層析、旋蒸、干燥等操作；熟練運用薄層色譜檢驗產物的純度。

（4）了解并掌握核磁氫譜和核磁碳譜的解析方法。

2 實驗原理

本實驗以2-氯苯甲酸和甲苯為原料，離子液體1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）為催化劑，叔丁基過氧化氫（TBHP）為氧化劑，在80℃的條件下反應8 h，合成路線如圖1所示。

圖1 2-氯苯甲酸芐酯的合成路線

為了探究該反應是否為自由基歷程，我們開展了控制實驗，在反應中加入自由基捕獲劑四甲基哌啶（TEMPO）2 equiv，只生成了少量2-氯苯甲酸芐酯，當增加自由基捕獲劑四甲基哌啶（TEMPO）到3 equiv 時，反應完全被抑制，沒有目標產物生成（圖2）。上述實驗結果表明，該反應可能是自由基機理。

圖2 控制實驗

基于前人報道和上述控制實驗，可能的反應機理被提出了（圖3）。首先，離子液體1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）被氧化劑叔丁基過氧化氫（TBHP）氧化為次碘酸鹽{[BPy][IO]}A 或亞碘酸鹽{[BPy][IO]}B，甲苯的Csp-H鍵在A或B存在的條件下發生均裂形成了芐基自由基C。緊接著，芐基自由基被A 或B 進一步氧化生成芐基陽離子D和氫氧根負離子。然后，2-氯苯甲酸與氫氧根負離子反應，脫去質子后形成了酸根負離子E。最后，芐基陽離子D與酸根負離子E偶聯得到2-氯苯甲酸芐酯化合物（圖3，path A）。此外，芐基自由基C也可以與2-氯苯甲酸反應脫去質子H生成芐酯自由基陰離子F，F 在羥基自由基存在的條件下失去電子同樣可以得到目標產物2-氯苯甲酸芐酯（圖3，path B）。

圖3 反應機理

3 實驗試劑與儀器

Varian Inova-400 型超導核磁共振波譜儀（400 MHz，TMS）；ZF-Ⅱ型四用紫外分析儀；薄層層析硅膠板（GF254）；層析柱；電子天平；旋轉蒸發儀；玻璃濾板漏斗；抽濾瓶；100 mL圓底燒瓶；恒溫干燥箱。

2-氯苯甲酸，甲苯，叔丁基過氧化氫（TBHP），1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）；試劑均為分析純。

4 實驗內容

4.1 離子液體的合成

100 mL 圓底燒瓶中加入吡啶（4.74 g，60 mmol）和碘代正丁烷（11.04 g，60 mmol）后在100℃條件下回流3 h，反應結束后趁熱加入乙醚40 mL，置于超聲波清洗器中超聲5 min后倒掉乙醚，重復上述步驟3～4次除去沒有反應完全的原料。最后，將洗滌后的產物1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）置于真空干燥箱中干燥至恒溫備用（圖4）。

圖4 離子液體1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）的合成

4.2 2-氯苯甲酸芐酯的合成

20 mL 反應管中加入 2-氯苯甲酸（0.156 6 g，1 mmol）和離子液體 1-丁基吡啶碘鹽（0.052 6 g，20 mol%），然后加入甲苯（1.84 g，20 mmol）和氧化劑TBHP（70%的水溶液，0.180 2 g，1.4 mmol），以上混合物在80℃條件下反應8 h。待反應結束后，利用旋轉蒸發儀除去未反應完全的甲苯，將混合物轉移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水萃取3 次，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥除水，干燥完全后抽濾除去固體無水硫酸鈉，旋轉蒸發儀除去溶劑乙酸乙酯，最后通過柱層析進行分離提純得到2-氯苯甲酸芐酯，將目標產物置于真空干燥箱中干燥至恒溫后取出，產物冷卻至室溫，稱量計算產率，并用核磁共振氫譜和碳譜表征其結構（圖5和圖6）。

圖5 2-氯苯甲酸芐酯的核磁氫譜

圖6 2-氯苯甲酸芐酯的核磁碳譜

目標產物2-氯苯甲酸芐酯（benzyl 2-chlorobenzoate）的產率：90%，淡黃色液體，H NMR（400 MHz，CDCl）: δ 7.82～7.80（m，1H），7.44～7.30（m，7H），7.24～7.20（m，1H），5.34（s，2H）;C NMR（100 MHz， CDCl）: δ 165.15，135.37，133.59， 132.42，131.29， 130.86， 129.71， 128.39， 128.13， 126.36，67.02.

切片與切段對疊鞘石斛多糖、聯芐類化合物及石斛酚提取量的影響研究 …………………………………… 謝 巧等（17）：2376

4.3 離子液體[BPy]I循環使用性探究

眾所周知，離子液體具有可循環使用的優點，本實驗對離子液體[BPy]I 的催化循環效果進行了探究。反應結束后，混合物中加入乙酸乙酯和水萃取3 次，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾除去固體無水硫酸鈉，旋轉蒸發儀除去溶劑乙酸乙酯，最后通過柱層析進行分離提純得到2-氯苯甲酸芐酯，將目標產物置于真空干燥箱中干燥至恒溫并計算產率。離子液體溶解于水，合并水相并用旋轉蒸發儀除去水，將回收的離子液體[BPy]I 置于真空干燥箱干燥至恒重后，繼續投入下一次反應重復以上操作。結果表明，離子液體循環使用四次后仍保持較好的催化活性（圖7）。

圖7 離子液體的循環使用

5 實驗注意事項

（1）搭建實驗裝置時注意磨口連接處緊密不漏氣，以防加熱后甲苯揮發影響學生身體健康和污染空氣。由于甲苯既作為原料又作為溶劑，反應后有原料甲苯剩余，在萃取分液前需通過旋轉蒸發儀除去未反應完全的甲苯。

（2）2-氯苯甲酸芐酯在乙酸乙酯中具有良好的溶解性，離子液體[BPy]I 是由陰陽離子組成的鹽，易溶于水，所以在反應混合物中加入乙酸乙酯和水進行萃取分液。

（3）夏季天氣炎熱，離子液體[BPy]I的熔點較低，保存在干燥器中的離子液體[BPy]I 少部分熔化，粘度較大，導致稱量難度較大。

（4）探究離子液體的循環使用性時，分液后的水相合并回收離子液體，回收的離子液體要繼續參與下一次酯化反應。為了確保下一次反應產率的準確性，回收過程中應盡量避免離子液體損失。

6 分析與討論

（1）芐酯化合物廣泛存在于藥物和天然產物中。實驗預習階段，學生分小組查閱文獻資料，了解芐酯化合物的結構、來源、用途，總結芐酯化合物的合成方法以及優缺點，既充實學生的背景知識，又激發學生的實驗興趣。

（2）本實驗通過甲苯的Csp-H 鍵活化與2-氯苯甲酸發生酯化反應制備目標產物，既鞏固了學生的基礎有機化學知識，又將傳統的酸堿脫水酯化反應升華到綠色、高效、可循環的離子液體催化Csp-H 鍵活化發生酯化反應。

（3）本實驗內容豐富，涉及加熱回流、保持恒溫、薄層色譜監測反應進度、萃取分離、減壓抽濾、色譜柱層析提純、旋轉蒸法、干燥等操作技術以及核磁共振譜解析方法，其中核磁共振譜的檢測可根據學校具備的實驗條件和學時安排自行調整。

（5）完成本實驗全部內容大概需要8 h，所以本實驗分兩次完成，第一次與學生討論實驗步驟、注意事項和反應機理，然后制備2-氯苯甲酸芐酯；第二次將制備的混合物進行分離提純并用核磁共振表征其結構。

7 實驗思考題

（1）實驗過程中涉及的萃取和分液有何區別和聯系？

（2）抽濾裝置包括哪幾部分？抽濾的注意事項有哪些？

8 結論

本文提出以綠色、高效、可循環使用的離子液體[BPy]I催化甲苯的Csp-H鍵活化與2-氯苯甲酸在80℃下發生酯化反應制備2-氯苯甲酸芐酯。通過該實驗，大學生不僅能掌握并鞏固回流、萃取、抽濾、色譜柱層析、旋蒸和干燥等操作技能，還能培養大學生的自主創新能力和團隊合作意識，為社會提供高素質應用型人才和科研型人才。