氟唑帕利治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的初步有效性及安全性研究

韋 煜，張挺維，何 屹，李 俊，畢建斌，曾 宇，萬里軍，吳高亮，王煥昇，張 軍，朱 崴，瞿元元，朱 耀，葉定偉

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.嘉興市第一醫(yī)院泌尿外科，浙江 嘉興 314000；

3.四川省人民醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610000；

4.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科，遼寧 沈陽 110001；

5.遼寧省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，遼寧 沈陽 110042；

6.衢州市人民醫(yī)院泌尿外科，浙江 衢州 324000；

7.江西省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，江西 南昌 330000；

8.山東省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，山東 濟南 250117；

9.陸軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院泌尿外科，重慶 400030

前列腺癌是全球第二常見的惡性腫瘤，也是男性癌癥死亡的第六大原因［1］。隨著經(jīng)濟發(fā)展、生活方式的改變和預期壽命的延長，中國人群的前列腺癌發(fā)病率正在迅速上升［2-3］。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castrationresistant prostate cancer，mCRPC）指有遠處轉(zhuǎn)移且睪酮維持在去勢水平的情況下，仍然出現(xiàn)前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）進展、產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)移灶或出現(xiàn)新的臨床癥狀的前列腺癌［4］。目前，mCRPC的標準治療方案包括多西他賽或卡巴他賽化療、新型內(nèi)分泌治療（阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕他胺等）和鐳-223放療等。雖然這些治療方案已經(jīng)用于mCRPC的治療，但療效仍不十分理想，目前mCRPC患者的中位生存期為16～24個月［5-7］。因此，迫切需要更加理想的治療方案。近年來大量研究［8-9］表明，DNA損傷修復（DNA damage repair，DDR）通路可能與晚期前列腺癌的進展有關，使用多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑［inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase，PARPi］能夠阻斷單鏈DNA堿基切除修復機制，而攜帶DDR基因突變的患者同源重組修復（homologous recombination repair，HRR）功能缺陷，造成DNA雙鏈損傷不斷累積，最終導致腫瘤細胞死亡，即“合成致死效應”。奧拉帕利作為最早被開發(fā)的PARPi，已經(jīng)在Ⅲ期臨床試驗中被證實能夠延長存在HRR缺陷的mCRPC患者的總生存期［10］。氟唑帕利作為中國原研的新型PARPi，已于2020年12月在中國獲批用于卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌的治療，且針對前列腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗也在進行中。本研究作為氟唑帕利在中國mCRPC患者中真實世界數(shù)據(jù)的首次呈現(xiàn)，旨在對氟唑帕利治療mCRPC患者的有效性及安全性進行初步評價，從而為臨床治療提供一定依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究回顧性納入2020年1月1日—2021年2月1日在國內(nèi)根據(jù)同情用藥原則接受氟唑帕利單藥或聯(lián)合治療的13例mCRPC患者，其中復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院3例、嘉興市第一人民醫(yī)院2例、四川省人民醫(yī)院2例、江西省腫瘤醫(yī)院1例、中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院1例、遼寧省腫瘤醫(yī)院1例、衢州市人民醫(yī)院1例、山東省腫瘤醫(yī)院1例、陸軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院1例?；颊吲R床資料及基因檢測結果來自患者診療記錄及隨訪調(diào)查，13例患者均采用前列腺癌臨床試驗工作組2（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2，PCWG2）標準［11］診斷為mCRPC：存在轉(zhuǎn)移的患者睪酮達到去勢水平（＜50 ng/dL或1.7 nmol/L）后，至少出現(xiàn)下面情況的一種：①生化復發(fā)，間隔1周以上連續(xù)3次PSA上升，2次升高均在PSA低點50%以上，并且PSA>2 ng/mL；② 影像學進展，新發(fā)病灶的出現(xiàn)，包括骨掃描提示2處或以上的新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶，或應用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumor，RECIST）評價的新發(fā)軟組織病灶。本研究已獲得所有患者的知情同意，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 基因測序

本研究對患者采取多種測序平臺進行基因突變狀態(tài)的檢測，根據(jù)測序平臺的基因檢測報告確定患者突變狀態(tài)。本研究主要關注的DDR相關基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L，且所有測序患者均進行包含這15個DDR相關基因的基因測序。

1.3 臨床治療及隨訪

所有入組患者在確診mCRPC后，均已接受阿比特龍或多西他賽治療且耐藥，根據(jù)各主診醫(yī)師的治療選擇和同情用藥原則，有8例患者接受醋酸阿比特龍（1000 mg，每天1次口服）、潑尼松（5 mg，每天2次口服）聯(lián)合氟唑帕利（150 mg，每天2次口服）治療；有3例患者接受氟唑帕利（150 mg，每天2次口服）單藥治療；有2例患者接受氟唑帕利（150 mg，每天2次口服）聯(lián)合雄激素受體拮抗劑SHR3680（240 mg，每天1次口服）治療。

通過對患者的門診隨訪或問卷調(diào)查，每月復查PSA、血清睪酮水平、肝腎功能及電解質(zhì)，服藥期間至少進行1 次骨掃描、全腹計算機體層成像（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），以及轉(zhuǎn)移病灶部位的B超或CT檢查，充分了解患者用藥后的PSA、藥物不良反應及疾病進展情況。根據(jù)PCWG2標準［11］，PSA緩解的定義為：血清PSA值相比基線值下降≥50%，且在≥4周后復查得以證實。同時記錄并描述PSA緩解率與患者的年齡、Gleason評分、基線PSA、基線轉(zhuǎn)移、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、既往治療、基因突變之間的關系。

2 結果

本研究的患者年齡范圍為52～86歲，平均年齡65.8歲，50～59歲患者4例，60～69歲患者5例，≥70歲患者4例；基線PSA＜20 ng/mL患者6例，20～80 ng/mL患者3例，>80 ng/mL患者4例；Gleason評分≤8分患者4例，>8分患者9例；僅有淋巴結轉(zhuǎn)移患者2例，僅有骨轉(zhuǎn)移患者8例，有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者3例；ECOG評分0分患者6例，1分患者6例，2分患者1例；前期僅接受阿比特龍治療患者8例，僅接受多西他賽治療患者1例，經(jīng)兩者聯(lián)合治療患者4例。本研究13例患者中，3例行氟唑帕利單藥治療，8例行氟唑帕利聯(lián)合阿比特龍治療，2例行氟唑帕利聯(lián)合SHR3680治療，總體PSA緩解率為46.2%（6/13），其中2例患者PSA下降達到90%以上，且復查影像學資料顯示，腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移灶未出現(xiàn)進展（圖1）。

圖1 研究對象的總體PSA緩解率Fig.1 Overall PSA remission rate of the patients

在11例進行基因測序的患者中，有8例患者攜帶HRR致病性遺傳突變，其中BRCA2基因突變3例（其中1例合并ATM基因突變），BRCA1基因突變2例，CDK12基因突變2例，CHEK2基因突變1例（表1）。同時，有2例患者未進行基因測序。單藥治療的3例患者均攜帶HRR基因突變，且均發(fā)生PSA下降，其中2例（66.7%）患者的PSA下降50%以上；氟唑帕利聯(lián)合阿比特龍治療的8例患者前期均已阿比特龍耐藥，基因檢測結果顯示，2例患者未攜帶HRR致病突變，1例患者未接受基因檢測，8例患者中僅1例未攜帶HRR突變的患者接受聯(lián)合治療后PSA升高，其余7例（87.5%）患者的PSA下降，3例（37.5%）患者的PSA下降50%以上，2例（25.0%）患者的PSA下降90%以上。氟唑帕利聯(lián)合SHR3680治療的2例患者前期均已阿比特龍及多西他賽耐藥，1例患者未接受基因檢測且無PSA應答，另1例患者未檢測出DDR基因突變但PSA下降50%以上。

表1 研究對象的基因突變情況Tab.1 Genomic mutations of the patients

安全性方面，在平均3.23個月的治療期間，有61.5%（8/13）的患者出現(xiàn)了不同程度的不良反應，主要不良反應為貧血、關節(jié)疼痛、食欲下降及乏力，其中23.1%（3/13）的患者出現(xiàn)了3級貧血，除此之外無其他3級及以上不良反應。有1例接受氟唑帕利聯(lián)合阿比特龍治療的患者因3級貧血停止治療，2例患者因不良反應中斷治療1個月，其余患者不良反應均較輕微（表2）。

表2 患者的不良反應情況Tab.2 Side effects of the patients［n (%)］

3 討 論

本研究作為氟唑帕利聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物或單藥治療前列腺癌的首次真實世界數(shù)據(jù)呈現(xiàn)，對氟唑帕利在中國mCRPC患者中使用的有效性及安全性進行了初步分析。一方面，本研究表明，無論是聯(lián)合還是單藥治療，氟唑帕利對中國攜帶DDR基因突變的mCRPC患者均能起到一定效果，總體PSA緩解率為46.2%，HRR突變患者的PSA緩解率為50%。在氟唑帕利治療期間，常見的不良反應為貧血、關節(jié)疼痛、食欲下降及乏力，其中，貧血為最嚴重的不良反應，23.1%的患者出現(xiàn)了3級貧血，其中1例患者因此停止治療，其他不良反應均較輕微，總體而言，氟唑帕利的藥物不良反應可控，安全性良好，臨床上若采用多種藥物聯(lián)合治療，需嚴密監(jiān)測患者相關指標，以降低不良反應的發(fā)生風險。

同時，既往已有多項氟唑帕利的前瞻性臨床研究在其他癌種中展開，提供了大量安全性數(shù)據(jù)。一項針對BRCA1/2突變和鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者的開放標簽、多中心、單臂Ⅱ期研究［12］提示，氟唑帕利的常見不良反應與已知的PARPi相似，包括造血系統(tǒng)毒性（貧血、白細胞減少、血小板減少等）及非造血系統(tǒng)毒性（惡心、乏力、嘔吐等）［13-15］，其中最常見的3級及以上不良反應為貧血（32.7%），與本研究結果類似。同時，消化系統(tǒng)的不良反應較其他PARPi少，這可能與餐后給藥方式及氟唑帕利良好的生物利用度有關［16］。研究［17］顯示，進食可降低氟唑帕利的吸收速率，但不影響其有效性及安全性。另一項針對氟唑帕利在晚期實體腫瘤中的Ⅰ期劑量遞增研究［18］提示，最常見的造血系統(tǒng)不良反應為貧血（53.2%），非造血系統(tǒng)不良反應為乏力（48.1%），與本研究結果一致。

本研究同樣存在幾點不足：首先，由于本研究納入對象為同情用藥項目的患者，存在樣本量的限制，需要進一步擴大樣本量來證實本研究的結論。其次，本研究的觀察時間較短，患者的中位隨訪時間為3.23個月，尚未得到患者總生存期的數(shù)據(jù)及完整病程情況，難以反映藥物療效的全貌。最后，本研究為回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，本研究提示氟唑帕利單藥或聯(lián)合治療均對mCRPC患者展現(xiàn)出一定的有效性，且不良反應可控，但仍需要大樣本前瞻性臨床試驗證實。