癌栓粘連血管壁對非轉移性腎細胞癌合并下腔靜脈癌栓患者手術及預后的影響

趙 勛，顏 野，黃曉娟，董靖晗，劉 茁，張洪憲，劉 承，馬潞林

(北京大學第三醫院泌尿外科，北京 100191)

腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是常見的泌尿系統惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%[1]，其中有4%～10%的患者會形成下腔靜脈癌栓[2]。根治性腎切除術和癌栓取出術可以有效改善患者預后，手術完全切除腫瘤及癌栓后可實現50%以上的5年存活率，而切除不完全的5年存活率只有約10%[3]。根據臨床經驗，癌栓粘連靜脈壁(deep invasive tumor thrombus, DITT)可顯著增加手術難度，甚至需要部分或節段性地切除下腔靜脈[4]，但評價DITT對手術難度具體影響的相關研究并不多見。DITT是否會導致RCC伴下腔靜脈癌栓患者預后不良，目前尚存在爭議，本文的目的是評估DITT對RCC伴下腔靜脈癌栓患者的手術難度和預后的影響，以指導臨床治療和隨訪。

1 資料與方法

1.1 研究對象

北京大學第三醫院泌尿外科于2017年1月至2020年6月收治的RCC合并下腔靜脈癌栓患者。納入標準：(1)術前檢查發現有下腔靜脈癌栓；(2)在我院行腎根治性切除及下腔靜脈癌栓取出術；(3)術后組織病理為RCC。排除標準：(1)術前檢查發現遠處轉移；(2)術后組織病理為T4期；(3)信息記錄不全及失訪的患者。經篩選后共94例患者納入本研究。

1.2 研究方法

本研究為回顧性研究。以手術中發現癌栓是否粘連靜脈壁為標準，將患者分為DITT組與癌栓不粘連靜脈壁(non-invasive tumor thrombus, NITT)組，分析兩組患者在臨床資料和預后上的差異。

收集患者的圍術期臨床資料，包括：年齡、性別、腫瘤側別、體重指數(body mass index，BMI)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、中性粒細胞計數(neutrophil count，Neu)、血小板計數(platelet count，Plt)、白蛋白(albumin，Alb)、血清鈣(calcium，Ca)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、術前血清肌酐(serum creatinine，SCr)、術后1周內SCr、美國麻醉醫師學會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級、淋巴結轉移、組織病理類型、Fuhrman核分級等臨床病理特征，進行統計分析比較兩組的基線特征；收集患者手術時間、術中出血和輸血等術中資料以及術后并發癥、術后住院日等術后資料，進行統計分析比較DITT對手術復雜性的影響。對所有患者進行門診或電話隨訪獲取預后信息，分析比較DITT對患者預后的影響。

1.3 統計學分析

使用SPSS 24.0統計軟件(IBM公司，美國)進行統計分析。正態分布的計量資料以平均值±標準差表示，進行獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數(四分位數)表示，進行非參數檢驗；計數資料以百分比表示，進行卡方檢驗。生存時間是從手術日期到死亡或最后一次隨訪(確認患者存活)的日期，繪制Kaplan-Meier生存曲線，進行對數秩檢驗(Log-rank test)分析差異。將基線有差異的因素和臨床上重要的預后相關因素納入多變量Cox回歸分析，進一步評估DITT對預后的影響。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

94例患者中，64例(68.1%)為DITT組，30例(31.9%)為NITT組，兩組的典型CT影像見圖1。兩組在年齡、性別、BMI、腫瘤側別、臨床癥狀、ASA分級、淋巴結分期、組織病理類型、核分級等臨床特征及術后靶向治療上均無明顯差異。

與NITT組患者相比，DITT組患者的基線血紅蛋白明顯降低(P=0.030)，癌栓的Mayo分級更高(P=0.033)。在對手術復雜性和術后恢復的影響方面，DITT組與NITT組相比，手術時間更長(362.5vs.307.5 min，P=0.010)，手術出血量更多(1 200vs.450 mL，P=0.006)，手術輸血量更多(800vs.0 mL，P=0.021)，血漿輸注量更多(200vs.0 mL，P=0.001)，開放手術的患者占比更高(70.3%vs.36.7%，P=0.002)，下腔靜脈節段性切除的患者占比更高(34.4%vs.0，P<0.001)，術后住院時間更長(9.5vs.8.0 d，P=0.036)，發生術后并發癥的比例更高(46.9%vs. 13.8%，P=0.002)，具體見表1。

表1 DITT組和NITT組臨床和病理特征比較Table 1 Comparison of clinical and pathologic features between DITT group and NITT group

DITT, deep invasive tumor thrombus; NITT, non-invasive tumor thrombus.圖1 DITT組和NITT組的典型CT影像Figure 1 Typical CT image appearance of DITT group and NITT group

癌栓分級對手術難度有顯著影響，由于DITT組的癌栓分級更高，因此為進一步獨立評估DITT對手術難度的影響，我們對Mayo Ⅱ級癌栓進行了亞組分析(表2)。在同一癌栓分級下，DITT組與NITT組相比，仍舊表現為手術時間更長(368.5vs.302.0 min，P=0.002)，術中出血更多(1 450vs. 400 mL，P=0.005)，血漿輸注量更多(400vs.0 mL，P=0.003)，開放手術的患者占比更高(75%vs. 26.7%，P=0.001)，術后住院時間更長(11vs.8 d，P=0.036)，術后并發癥更多(55.0%vs. 13.3%，P=0.006)，術中輸血量也多于NITT組(800vs. 0 mL，P=0.054，差異無統計學意義)。Ⅰ級和Ⅲ～Ⅳ級的癌栓患者相對較少，無法進行亞組分析。DITT組在術中需要切除粘連的血管壁，而NITT組可直接將癌栓拖拽出來，在腔靜脈的縫合上，DITT組同樣更加復雜，由于DITT對手術的影響與癌栓長度無明顯關系，因此我們合理推測，在擴大樣本量之后，Ⅰ級和Ⅲ～Ⅳ級癌栓的結果應與Ⅱ級癌栓相似。在排除了癌栓分級的影響后，DITT仍明顯增加了RCC伴下腔靜脈癌栓患者的手術難度。

表2 Mayo Ⅱ級亞組中DITT組和NITT組的手術相關特征比較Table 2 Comparison of surgical features between DITT group and NITT group in Mayo Ⅱ level tumor thrombus subgroup

所有患者的中位隨訪時間21.0個月(1.0～50.0個月)，DITT組的術后平均總生存時間少于NITT組[(37.5±2.4)個月vs. (46.9±2.1)個月，P=0.022，圖2]。為進一步研究DITT對患者預后的影響，我們將基線有差異的因素(血紅蛋白、癌栓分級)和臨床上重要的預后相關因素(核分級、組織病理類型)納入多變量Cox回歸分析，結果見表3。即使排除了血紅蛋白、核分級、組織病理類型和癌栓分級的影響后，DITT仍是影響RCC伴下腔靜脈癌栓患者總生存率的不良預后因素[HR: 4.635 (1.017～21.116)，P=0.047]，可見，DITT是非轉移性RCC伴下腔靜脈癌栓患者的不良預后因素。

表3 非轉移性腎細胞癌伴下腔靜脈癌栓預后危險因素的多因素回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of prognosis risk factors for patients with non-metastatic renal cell carcinoma and inferior vena cava tumor thrombus

3 討論

術前影像學檢查預測癌栓是否粘連靜脈壁，對于合理規劃手術以及合理評估患者預后都有很大幫助。通常認為，增強MRI有助于術前診斷靜脈壁是否存在粘連，主要的預測特征包括血管壁不連續和下腔靜脈完全閉塞等，具有高靈敏度(92%)和特異性(86%)[5]。以往研究報道，靜脈壁最易受侵的部位是腎靜脈開口處，當腎靜脈開口處的下腔靜脈直徑≥24.0 mm時，癌栓粘連靜脈壁的概率較大[6]。此外，下腔靜脈最大冠狀徑也被認為是癌栓粘連靜脈壁的主要特征之一[7]。一項超聲造影研究顯示，下腔靜脈壁的連續性中斷被認為是靜脈壁受侵的表現，其預測準確性可達93.3%[8]。需要注意的是，各種影像學檢查都高度依賴于閱片者的經驗性判斷，并且受限于檢查設備參數的一致性水平，因此其準確度和可重復性是有限的。本研究中DITT的判斷是以術中所見為標準，相對于影像學檢查具有較高水平的可靠性。我們同時回顧了所有患者的術前影像學檢查，有57例(89.1%)DITT與影像學檢查一致。

DITT, deep invasive tumor thrombus; NITT, non-invasive tumor thrombus.圖2 DITT組和NITT組患者的總生存率Figure 2 Overall survival time between DITT group and NITT group

術前血液學參數可反映患者的炎癥狀態和一般健康狀況。本研究中DITT的患者具有血紅蛋白降低的特征，與NITT組相比差異有統計學意義，且DITT組有白蛋白低、中性粒細胞增高的趨勢(盡管差異沒有統計學意義)。低血紅蛋白、低白蛋白代表了長期不良飲食或失血的腫瘤高消耗狀況，中性粒細胞升高代表著相對較高的免疫炎癥狀態，由于癌栓直接與血液接觸，因此我們推測此類患者腫瘤的理化性質差異更容易引起血液學指標的變化。既往研究中，血紅蛋白、中性粒細胞等指標已被納入轉移性RCC的預后模型[9]。有研究報道在非轉移性RCC中，血紅蛋白、中性粒細胞、白蛋白等這些血液指標也與預后相關[10]。我們認為血液指標的變化一定程度上反映了DITT的不良生物學行為。

根治性腎切除術和癌栓取出術能有效改善RCC伴下腔癌栓患者的預后。外科手術治療的目的是完全消除腫瘤負擔，而DITT則顯著增加了完全切除癌栓的手術難度。若DITT程度較深、范圍較大，難以剝離，則有必要去除被癌栓浸潤的血管壁，甚至需要節段性下腔靜脈切除及使用補片移植來重建血管。既往研究報道，約6%～8%的患者需要節段性下腔靜脈切除[6]。因此，DITT會導致手術時間延長、術中出血增多，需要更高的手術技術和更多的血管處理經驗[11]。本研究納入的病例中，有68.1%為DITT患者，其中34.4%需要下腔靜脈節段性切除。與NITT患者相比，DITT患者的手術難度明顯增加，需要開放手術的比例更高，手術時間更長，術中出血更多，圍術期輸紅細胞及血漿的總量也更多。術后DITT患者的恢復也更慢，體現在術后住院日更長、術后并發癥更多，這與我們的以往經驗及既往研究報道相符[12]。即使在排除了癌栓分級的影響后，DITT依舊顯著增加了RCC伴下腔癌栓患者的手術難度及導致了更多的術后并發癥。

關于DITT對患者預后的影響尚存爭議。一項系統綜述顯示，臨床癥狀、癌栓分級、Fuhrman分級、腎上腺浸潤、腫瘤壞死是影響非轉移性RCC伴癌栓患者預后的主要因素[12]，DITT對患者預后的影響較小。但也有研究持相反意見，認為DITT可導致RCC伴癌栓患者的腫瘤特異性生存率(cancer specific survival，CSS)顯著降低[13]。DITT可以為血凝塊黏附以及血栓形成提供合適的基質，從而有利于血栓形成，而血栓形成與RCC伴癌栓患者的不良預后相關[14]。根據既往研究經驗，腫瘤遠處轉移及局部進展對患者的遠期生存有顯著影響，因此，為了確切地研究DITT對患者預后的影響，我們將術前存在腫瘤遠處轉移及術后組織病理判定為T4期的患者排除在本研究之外，結果表明，DITT患者的總生存期明顯少于NITT患者(P=0.022)。即使在排除了血紅蛋白、組織病理類型、核分級和癌栓分級的影響后，DITT仍是RCC伴下腔靜脈癌栓患者總生存率的不良預后因素[HR: 4.635 (1.017～21.116)，P=0.047]。我們認為，DITT一方面意味著腫瘤的侵襲性更強，生物學行為更差，另一方面，粘連靜脈壁對應著手術難度更高，更難做到完全切干凈腫瘤，因此會導致患者更差的預后。本研究結果表明，DITT會明顯增加RCC伴下腔靜脈癌栓患者的手術難度，并會導致非轉移性RCC伴下腔癌栓患者的不良預后。

本研究存在一些局限性，首先為回顧性研究，且為單中心經驗，存在選擇偏倚；其次，DITT的判定標準為術中發現，具有一定主觀性，有時并不完全是癌栓侵犯靜脈壁，也有可能是腫瘤誘導的嚴重炎癥所引起的粘連；第三，由于術后患者接受的輔助、一線或后線治療的種類繁多，時程不一致，我們很難量化評估后線治療對患者總生存期的影響程度；最后，本研究的主要評價指標為總生存期，未對無復發生存期進行考察。后續的研究需要在進一步擴大樣本量的同時，設計前瞻性研究，涵蓋總生存期、無病生存期等指標，同時兼顧平衡后線治療的影響，為臨床工作提供更充分的證據。