常規西藥聯合血必凈治療重癥肺炎療效的Meta 分析

段涵敏 石 喆 盧肇駿 牟艷嫣 鄭衛軍 陳如程

重癥肺炎屬肺炎的特殊類型，其病理改變主要為肺部組織炎癥性疾病，且病變范圍較大，臨床表現可見呼吸困難、意識模糊、心率加快，并發全身組織器官損傷[1]。膿毒血癥和器官衰竭是重癥肺炎死亡的主要原因，抗感染、干預炎癥是主要的治療手段[2]。但近年來因為抗生素不合理利用，病原體不斷變遷[3]，病原菌不斷出現耐藥性[4]，且病后感染會造成治療失控[2]，使治療難度進一步增加。血必凈作為一種有解毒、去除炎癥介質等功效的中藥注射劑，目前有不少臨床試驗已證實其能有效治療重癥肺炎[5-7]，但尚未有對常規西藥聯合血必凈治療重癥肺炎的有效性進行系統性評價。為此，本文選取相關文獻進行Meta分析，以期為臨床上西藥聯合血必凈治療重癥肺炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型：隨機對照試驗；（2）研究對象：患有重癥肺炎的中老年人群，重癥的標準參考重癥肺炎診斷標準[8]；（3）干預措施：觀察組為用血必凈聯合常規方法治療重癥肺炎，對照組為用常規方法治療重癥肺炎，觀察時間為7～14 天；（4）納入的文獻包括的結局指標：主要指標為臨床總有效率[臨床總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%]，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》診斷標準[9]（治愈：主要癥狀消失，體溫正常，肺部啰音消失，復查胸部X 線示肺部病灶吸收，白細胞計數恢復正常；顯效：病情明顯恢復，但上述有1 項未恢復正常；有效：主要癥狀減輕，肺部啰音好轉，胸部X 線示肺部病灶未完全吸收，白細胞計數較前好轉。無效：癥狀、體征及胸部X 線檢查、白細胞計數異常情況無改善或加重）；次要結局指標為臨床治愈率（臨床治愈率=治愈例數/總例數×100%）、白細胞（WBC）水平、治療后血清C 反應蛋白（CRP）水平、動脈血氧分壓（PaO2）。研究中若包含一項或以上結局指標，則將其納入分析。

1.2 排除標準 （1）未采用上述指標作為結局指標；（2）非隨機對照試驗；（3）科普類文章；（4）動物研究；（5）數據不全的文章；（6）重復發表的文章。

1.3 文獻檢索 檢索中國知網、中國生物醫學文獻光盤數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed 數據庫、Embase 中的常規西藥聯合血必凈治療中治療肺炎的文章，中文檢索詞包括“血必凈”“肺炎”“重癥肺炎”等，英文檢索詞包括“Xuebijing”“pneumonia”“severe pneumonia”等，并依照納入排除標準篩選，搜索年限為建庫至2020 年6 月。

1.4 資料數據提取 兩名研究人員獨立進行篩選文獻、文章質量控制、數據提取。篩選文獻包括通過標題和摘要進行初篩，閱讀全文進行細篩，最后再提取所需信息。過程中有任何分歧通過第三方解決。摘取的信息有：作者、文章發表時間、觀察組和對照組人數、基線和結局指標、觀察時間、干預措施、肺炎類型。

1.5 質量評價 用Review Manage 軟件進行質量評價。納入的文章用Cochrane 評價員手冊5.1.0 進行風險評估。評估主要包括是否通過隨機序列生成進行隨機分配、分配是否有隱蔽性、參與者和人員是否運用了盲法、結果評估是否用了盲法、結果數據是否不完整、是否有選擇性報告、其他這七個方面，2 名評價員根據如上評價指標，針對每一項研究結果，根據上述7 條標準對文獻作出低偏倚風險（≤2 個高偏倚），中偏倚風險（≤4 個高偏倚）及高偏倚風險（＞5 個高偏倚）的評價。

1.6 統計學方法 應用R 3.6.1 軟件對結果進行Meta 分析。分類變量用相對危險度（RR）表示分析結果，連續變量用均數差（MD）表示，RR 和MD 都用95%可修區間（CI）表示合并結果，若P＜0.05 則認為差異無統計學意義。對納入的研究的合并結果進行異質性檢驗，若P＞0.1，I2≤50%，可認為異質性很小，采用固定效應模型分析；反之則認為存在異質性，用隨機效應模型，均使用森林圖表示結果。若異質性較大，則以觀察時間進行亞組分析，并進行敏感性檢驗。利用漏斗圖及Egger's 檢驗行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初篩得827 篇文獻，經過精篩去重后最終留下23 項研究，均為隨機對照研究，都是中文文獻，沒有符合要求的英文文獻。流程圖，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻 通過嚴格篩選，最后有23 篇文獻[10-32]被納入，均為隨機對照研究，干預措施均為常規西藥聯合血必凈治療重癥肺炎，療程為7～14 天。共納入2188 例，觀察組1096 例，對照組1092 例。具體文獻情況見表1。

表1 納入研究基本信息

23 篇文獻中，有7 篇采用隨機數字表法[16-19，21-23]，剩余未明確說明隨機的方法，納入文獻的風險偏倚評估見圖2。

圖2 文章質量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 臨床總有效率 13 篇文章[10，12-13，16，20-22，24-27，31-32]報告了有效率，各組之間沒有異質性（P=0.45，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果說明，試驗組的有效率高于對照組（RR=1.22，95%CI[1.15，1.28]，P＜0.001）。見圖3。

圖3 兩組臨床有效率Meta 分析

2.3.2 臨床治愈率 8 篇文章[11，15，18-19，23，28-30]報告了治愈率，各組之間異質性很小（P=0.26，I2=22%＜50%），故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果說明，試驗組治愈效果優于對照組（RR=1.21，95%CI[1.10，1.33]，P＜0.001）。見圖4。

圖4 兩組臨床治愈率Meta 分析

2.3.3 CRP 指標 7 篇文章[12-13，15，21，23，28，31]報告 了CRP，各組之間存在異質性（P＜0.01，I2=76%），采用隨機效應模型。結果指出，治療后試驗組CRP 指標低于對照組（MD=-10.70，95%CI [-13.80，-7.60]，P＜0.01）。見圖5。

圖5 兩組C 反應蛋白指標Meta 分析

2.3.4 WBC 水平 14 篇文章[12-15，17，20，22-23，25，28-32]報 告了WBC 水平，各組之間有較大的異質性（P＜0.01，I2=85%）采用隨機效應模型分析。結果指出，治療后試驗組WBC 水平低于對照組（MD=-2.43，95%CI[-3.12，-1.75]，P＜0.01）。見圖6。

圖6 兩組白細胞水平Meta 分析

2.3.5 治療后PaO212 篇文章[11-13，17，20-21，23，25，27-28，31-32]報告了PaO2，各組之間有較大的異質性（P＜0.01，I2=87%），采用隨機效應模型分析。結果可得，治療后觀察組PaO2指標高于對照組（MD=11.13，95%CI[8.67，13.59]，P＜0.01）。見圖7。

圖7 兩組氧分壓Meta 分析

2.4 不同療程亞組分析 Meta 分析結果顯示，CRP指標（I2=76%）、WBC 水平（I2=85%）、PaO2（I2=87%）的結果存在較大的異質性，且敏感性分析無法判斷來源，遂根據療程對上述指標開展亞組分析，以療程＞10 天為長療程，≤10 天為短療程。亞組結果見表2。

表2 不同療程亞組分析表

2.5 發表偏倚評估 通過漏斗圖對臨床總有效率（主要指標）判斷發表偏倚，分析發現，漏斗圖不對稱，Egger's 檢驗結果顯示（t=3.20，P=0.008）本次研究存在發表偏倚。見圖8。

圖8 發表偏倚漏斗圖

2.6 各結局敏感性分析 對各結局指標進行敏感性分析，逐一剔除各項研究發現，各結局指標合并效應量變化較小：最小和最大合并效應量，臨床治愈率為（1.18，1.34），臨床有效率為（1.20，1.26），治療后CPR（-11.57，-9.42），治療后WBC（-2.58，-2.14）。敏感性分析結果顯示此次Meta 分析結果可信程度高。

3 討論

本Meta 分析共納入23 篇文獻，共有2188 例患者。根據結果，常規西藥聯合血必凈治療重癥肺炎可以提高臨床有效率和治愈率，差異有統計學意義。有效率（RR=1.22，95%CI[1.15，1.28]，P＜0.01），治愈率（RR=1.24，95%CI [1.11，1.38]，P＜0.01），可供臨床參考。而且在改善CRP 指標（MD=-10.70，95%CI[-13.80，-7.60]，P＜0.01）、改善WBC 水平（MD=-2.43，95%CI[-3.12，-1.75]，P＜0.001）、提高氧分壓（MD=11.13，95%CI[8.67，13.59]，P＜0.01）方面，聯合血必凈的治療效果優于常規西藥治療。

因CRP 指標（I2=76%）、WBC 水平（I2=85%）、PaO2（I2=87%）存在較大異質性，故嘗試通過亞組分析解釋。回顧研究，其異質性來源可能是由于對照組的療程不統一，而樣本量的差異同樣可能導致異質性，雖然使用了隨機效應模型合并統計量，但所得結果仍趨向于參考。

重癥肺炎屬中醫“肺癰”“喘癥”范疇[33]。血必凈是一種中藥注射液，主要成分是紅花、赤芍、川穹、丹參、當歸等[34]，紅花活血通經、散瘀止痛，紅花黃色素A 用于抗炎[35]；赤芍清熱涼血、活血祛瘀；川芎活血化瘀、祛風止痛；丹參、當歸具有免疫調節作用。血必凈可有效作用于炎癥靶點[36]，抑制機體炎癥因子釋放，降低患者的降鈣素原、CRP、白介素-6 等炎癥因子水平[37]；并且在用藥后能擴張血管、抑制血小板聚集，繼而重吸收纖維組織，清除內毒素，提高特異性免疫功能，避免機體釋放炎癥介質，對感染病灶起到明顯的消炎作用[38]。再結合本Meta 分析的研究結果，常規西藥聯合血必凈治療重癥肺炎在抗感染、拮抗毒素、改善炎癥反應、調節免疫、提高氧和等方面較單純西醫治療有更大的優勢。

本研究尚存在以下不足：（1）納入的文獻中樣本含量不足；（2）部分研究沒有嚴格按照盲法，可能產生偏倚；（3）納入的研究臨床觀察時間不統一等。

綜上所述，本次Meta 分析研究結果提示常規西藥聯合血必凈治療重癥肺炎存在一定優勢，可以清除毒素、調節免疫、減輕炎癥反應，提高患者的生存質量。由于本研究納入的文章數量有限，樣本量普遍較小，且存在一定的發表偏倚，故所得結論存在一定的局限性，期待更多設計嚴格、實施規范的多中心隨機雙盲試驗來進一步證明血必凈在重癥肺炎的臨床價值。