重組人干擾素α2b噴霧劑治療小兒手足口病輕癥的效果評價

李懿，郝建華，王芳，周莉，鞏冬艷，申遠方，馮曉靖，許汴利，黃學勇

(1.河南省疾病預防控制中心 傳染病預防控制所，河南 鄭州 450016；2.開封市兒童醫(yī)院，河南 開封 475000；3.鄭州大學附屬鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450053)

手足口病(hand，foot and mouth disease，HFMD)是近年來威脅我國5歲以下兒童健康的常見傳染病，2008年5月被衛(wèi)生部列為丙類傳染病管理。既往研究結果顯示，手足口病由腸道病毒71型(enterovirus type71，EV-A71)、柯薩奇病毒A16型(Coxsackievirus，CV-A16)等20多種腸道病毒引起，EV-A71和CV-A16為主要病原體[1]。近年來，由柯薩奇病毒A6(Coxsackievirus，CV-A6)感染引起的HFMD的發(fā)病率呈上升趨勢。CV-A6已逐漸取代EV-A71和CV-A16成為引起HFMD的主要病原體，由其引起的重癥和死亡病例也逐漸增多[2-7]。目前，尚無特效抗腸道病毒藥物治療HFMD，EV-A71型疫苗不能預防非EV-A71型腸道病毒，所以HFMD發(fā)病率居高不下。干擾素是機體在外源或內源性生物作用下產生的一種具有廣譜抗病毒活性的低分子糖蛋白，是一種強有力的抗病毒制劑和免疫調節(jié)劑，對多種病毒有抑制作用，臨床廣泛用于病毒性疾病的治療。目前對重組人干擾素α2b噴霧劑和傳統(tǒng)抗病毒藥物利巴韋林噴霧劑治療HFMD的研究大部分是關于臨床療效方面的[8-11]。關于兩種藥物治療前后患兒咽拭子標本中病毒載量變化的相關研究較少。使用重組人干擾素α2b噴霧劑和利巴韋林噴霧劑治療是否有效，尚需大量實驗數(shù)據(jù)研究論證。本研究旨在探討干擾素α2b噴霧劑治療HFMD的有效性，為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年3月至2018年7月開封市兒童醫(yī)院、鄭州市兒童醫(yī)院收治的239例輕癥HFMD患兒，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為試驗組(80例)、對照組(80例)和空白對照組(79例)。13名患兒因個人原因未完成第5天的標本采集，7名患兒因家長要求退出本研究，最終試驗組78例、對照組69例和空白對照組72例。本研究經河南省疾病預防控制中心倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準(1)納入標準：①符合衛(wèi)生部《手足口病診療指南2010年版》中HFMD Ⅰ期的診斷標準；②年齡1～5歲，性別不限；③發(fā)病時間48 h內；④有發(fā)熱癥狀且腋下體溫≥37.5 ℃；⑤入組前未使用抗病毒藥物；⑥患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。(2)排除標準：①對干擾素有變態(tài)反應史；②手足口病危重癥；③使用其他抗病毒藥物；④合并心、肺、肝、腎功能不全；⑤合并重度營養(yǎng)不良；⑥合并癲癇或中樞神經系統(tǒng)功能紊亂。

1.3 治療方法(1)空白對照組接受基礎治療(對發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、抽搐等癥狀給予相應處理，補充維生素C及維生素B，合并感染者加用抗生素，加強口腔及皮膚護理)，持續(xù)5 d。(2)對照組在空白對照組基礎上加用利巴韋林噴霧劑(江蘇天濟藥業(yè)有限公司，國藥準字H20059502)治療。用藥前盡量清潔口腔，患兒采取坐位或臥位，將利巴韋林噴霧劑噴涂于患兒咽后壁、雙側扁桃體及口腔內病灶處(如患兒口腔潰瘍嚴重可增加噴涂量)，以覆蓋整個皮損面積為準，每次1～2噴，每日3次，持續(xù)5 d。(3)試驗組在空白對照組基礎上加用重組人干擾素α2b噴霧劑(天津未名生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20030028)局部治療，重組人干擾素α2b噴霧劑用法用量同利巴韋林噴霧劑。口腔噴涂后15 min禁止飲食飲水。

1.4 標本采集及檢測分別于入院當天、第5天采集咽拭子標本。所有咽拭子標本在-20 ℃以下儲存，低溫運輸。以腸道病毒通用引物和EV-A71、CV-A16、CV-A6專用引物進行反轉錄聚合酶鏈反應擴增病毒RNA，觀察HFMD病原體分布，比較3組患兒治療前和治療后咽拭子樣本中腸道病毒CT值的變化和轉陰率。

1.5 不良反應發(fā)生情況治療期間每日詢問家長患兒不良反應發(fā)生情況并記錄。

2 結果

2.1 一般資料3組患兒性別、年齡、腸道病毒感染分型等一般資料比較，見表1。

表1 3組患兒一般資料比較

2.2 CT值和轉陰率治療前，3組咽拭子標本腸道病毒核酸檢測結果CT值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，未轉陰的3組CT值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。治療后，試驗組腸道病毒檢測轉陰率高于對照組和空白對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對3組咽拭子標本的腸道病毒進行分型發(fā)現(xiàn)，試驗組的CV-A6的轉陰率高于對照組和空白對照組(P<0.05)，3組CV-A16、EV-A71和其他腸道病毒的轉陰率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 治療前和治療后核酸陽性CT值比較

表3 治療后3組腸道病毒轉陰率比較[n(%)]

2.3 不良反應發(fā)生情況3組患兒生命體征無明顯異常，用藥后均無頭暈、惡心等不良反應出現(xiàn)。

3 討論

HFMD由腸道病毒引起，主要致病血清型包括柯薩奇病毒A組4～7、9、10、16型和B組1～3、5型以及埃可病毒的部分血清型和EV-A71型等，其中以EV-A71和CV-A16最為常見，是主要流行病原體。近年來，流行病學研究顯示，我國大部分地區(qū)CV-A6有增多趨勢，已經成為HFMD流行的主要病原體，同時還有CV-A10、CV-A4等多種腸道病毒流行[7]。本研究發(fā)現(xiàn)219例HFMD Ⅰ期患兒中CV-A6的感染率為59.82%，CV-A16的感染率為17.35%，EV-A71的感染率僅為2.74%，其他腸道病毒感染率為20.09%。由此可見，CV-A6可能已經成為HFMD流行的主要病原體。腸道病毒在扁桃體、咽部和腸道的淋巴結大量復制后釋放入血液，進一步播散到皮膚及黏膜、神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心、肝、胰腺、腎上腺等，引起相應組織和器官發(fā)生一系列炎癥反應，出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)。目前尚無特效抗腸道病毒藥物，主要是對癥治療和對器官進行支持治療。因此早期給予HFMD患兒合適的治療措施，或可縮短病程，減少發(fā)展成重癥病例的可能。

利巴韋林是治療HFMD的傳統(tǒng)藥物，主要通過抑制病毒誘導酶阻斷病毒復制發(fā)揮效果。但利巴韋林和其他抗病毒藥物易有交叉反應，可易引起白細胞減少、貧血等不良反應和生殖毒性[10,14]。重組人干擾素α2b是一種強效抗病毒藥物，可抑制乙肝病毒、丙肝病毒等的DNA、RNA復制。Mordoh等[12]研究指出，重組人干擾素α2b噴霧劑可直接作用于敏感細胞，阻斷細胞內病毒mRNA翻譯，同時增強T細胞和B細胞的免疫功能，增強抗病毒效應，發(fā)揮抗病毒和免疫調節(jié)的雙重作用。另有臨床研究表明，重組人干擾素α2b噴霧劑外用治療HFMD，可快速緩解發(fā)熱癥狀，促進口腔皰疹及皮疹消退，增強食欲和抗病能力，無不良反應發(fā)生，易于為患兒及家屬接受[13-15]。

本研究結果顯示，治療前，3組咽拭子標本的腸道病毒核酸檢測結果CT值比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。治療后試驗組的轉陰率高于對照組和空白對照組，差異有統(tǒng)計學意義。試驗組的CV-A6、CV-A16和其他腸道病毒的轉陰率高于對照組和空白對照組，說明重組人干擾素α2b噴霧劑對大部分腸道病毒復制都有抑制效果，直接作用病毒感染部位，抑制或殺傷病毒的療效更佳，可促使口腔潰瘍更快愈合。

綜上，重組人干擾素α2b噴霧劑可抑制HFMD輕癥患兒大部分腸道病毒復制，具有一定安全性，值得臨床推廣應用。