2型糖尿病患者周圍神經病變的危險因素分析

楊俊，翁孝剛

(新鄉醫學院第三臨床學院/新鄉醫學院第三附屬醫院 內分泌科，河南 新鄉 453003)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的常見并發癥，且發病率大于50%。DPN是糖尿病足潰瘍發展的關鍵啟動因素，并且是大多數非創傷性下肢截肢的常見原因，也可導致2型糖尿病(type 2 diabetic mellitus，T2DM)患者步態失衡和神經性疼痛。在英國每周大約有169例DPN患者截肢[1]。該病發病機制不明，疾病進展會引起并加重糖尿病足，可能會增加患者截肢風險，嚴重影響糖尿病患者生活質量。因此，早期發現、控制DPN的發生發展有助于提高患者生活質量，減輕經濟負擔。有研究提出骨骼肌質量減少與DPN的發生、發展有關。但是骨骼肌質量檢測較貴，開展范圍不廣泛，很難普及。肌酐胱抑素C比值(creatinine to cystatin C ratio，CCR)是評估多種疾病骨骼肌質量的血清學指標。本研究旨在探討T2DM合并周圍神經病變的危險因素，重點分析CCR對周圍神經病變的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2019年4月至2020年6月新鄉醫學院第三附屬醫院內分泌科收治的198例2型糖尿病患者的臨床資料，男130例，女68例，根據《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》中DPN的診斷標準分為DPN組(110例)和非DPN組(88例)。本研究經新鄉醫學院第三附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準

1.2.1納入標準 (1)T2DM診斷依據1999年WHO關于糖尿病的診斷標準：①糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖(隨機血糖)≥11.1 mmol·L-1；②空腹血糖≥7.0 mmol·L-1；③口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。(2)DPN診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》中DPN的診斷標準：有T2DM史，在確診糖尿病時或之后出現周圍神經病變，臨床癥狀及體征與DPN表現符合，除外導致周圍神經病變的其他原因，且滿足下列4項中任意1項即診斷為DPN。①有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)；②5項檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任意1項異常；③無臨床癥狀者，以上檢查中任意2項異常；④無臨床癥狀者，神經電生理檢查發現F波異常、感覺神經和運動神經傳導速度減慢[2]。(3)簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 (1)糖尿病急性病發癥；(2)嚴重肝、腎功能損傷；(3)嚴重感染、惡性腫瘤、藥物導致的周圍神經病變；(4)其他原因如椎管狹窄、神經壓迫、缺血性腦血管病變引起的神經病變。

1.3 檢測方法記錄患者的一般資料：性別、病程、體質量指數(body mass index，BMI)、收縮壓、舒張壓、既往病史。抽取患者清晨空腹時靜脈血(抽血前禁食水12 h)，采用生物化學儀器檢測肌酐(creatinine，Cr)、尿酸(uric acid，UA)、胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖等指標，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)采用糖化HA8180儀器檢測，血液指標均由醫院全自動生化儀得出。CCR為肌酐與胱抑素C的比值。

2 結果

2.1 一般資料兩組患者的一般資料比較，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 logistic回歸分析logistic回歸分析結果顯示，病程是糖尿病周圍神經病變的危險因素，CCR與DPN負相關，是DPN的保護因素。見表2。

表2 影響T2DM患者發生DPN的影響因素分析

2.3 病程、CCR預測DPN的價值ROC曲線分析結果顯示，病程>4.5 a易合并DPN，CCR小于0.809時易合并DPN。病程聯合CCR預測T2DM患者發生DPN的AUC大于病程或CCR單獨預測。見圖1及表3。

表3 病程、CCR及二項聯合診斷DPN的ROC曲線分析結果

圖1 病程、CCR及二項聯合診斷DPN的ROC曲線

3 討論

預防DPN發病、防致殘是眾多學科醫生關注的焦點。了解發病危險因素十分重要，多倫多共識會議將DPN定義為一種對稱性感覺運動性多發性神經病，考慮其發病原因是由于慢性高血糖癥、代謝、血管危險因素引起運動、感覺和自主神經的損傷所致[3]。

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是T2DM發生、發展的核心環節，IR與肌肉葡萄糖處理受損、細胞內能量生成受損和肌肉收縮功能下降有關[4]。骨骼肌占成年人體質量的40%～50%[5]，骨骼肌對葡萄糖的清除率占葡萄糖總清除率的80%左右，所以骨骼肌是葡萄糖的主要消耗者，同時也是胰島素的主要靶器官[6]。正常肌肉葡萄糖攝取速率的下降是糖尿病發生和發展的關鍵因素之一。肌肉IR是肌肉質量、力量下降的首要因素。胰島素是一種參與合成的代謝激素，可通過提高肌肉組織中蛋白質合成所需的氨基酸的利用率來促進蛋白質合成[7]。IR可抑制蛋白質的合成，引起蛋白水解酶活性升高和肌肉無力[8]。因此，肌肉質量下降不是血糖控制不佳的唯一原因，卻是血糖控制較差的一個非常重要的因素[9]。韓國一項研究表明，65歲以上T2DM患者血糖控制不佳與肌肉質量和性能下降有關[10]。2013年首次報道了肌酐與胱抑素C的比例作為肌萎縮性側索硬化癥患者殘余肌肉量的替代指標研究[11]。CCR作為肌肉體積的標志物的有效性得到了驗證[12]，并被用于篩查糖尿病和非糖尿病患者的肌肉減少情況。血清中的肌酐來源于骨骼肌蛋白質磷酸肌酸，當骨骼肌穩定時，血清肌酐水平相對穩定。胱抑素C是有核細胞分泌的一種非離子蛋白質，除腎功能狀態外，它不受任何因素影響。血肌酐及胱抑素C以相同方式從腎排出，肌酐胱抑素C比值可排除腎功能對身體肌肉質量的影響。肌酐與胱抑素C的比例(也稱為肌肉減少癥指數)最近被認為是肌肉質量的標志[13]。本研究探討了肌減少指數與T2DM患者發生DPN的相關性，考慮骨骼肌質量下降是否為其潛在危險因素。

肌肉減少癥患者中晚期糖基化終產物(advanced glycation end products，AGEs)水平較高，在糖尿病性血管并發癥中發揮一定作用[10]。流行病學研究表明，高血糖引起的AGEs升高可能引起與血管功能受損和DPN相關的微血管損傷[14]。增加肌肉質量有助于恢復神經功能，提高神經傳導速率[15]。肌肉質量下降伴隨著不良代謝結果[16]，可能會導致神經元的損傷加劇[17]。本研究運用血清學標志物CCR表示肌肉減少指數，肌肉質量的下降會引起胰島素抵抗、血糖水平控制差、代謝紊亂等異常表現，所以研究DPN與骨骼肌質量下降的相關性具有重要意義。本研究結果發現非DPN組CCR值高于DPN組，兩組之間差異有統計學意義。logistic回歸分析顯示,CCR降低是DPN的危險因素，CCR越低，T2DM患者發生DPN的風險越高。CCR預測T2DM患者發生DPN的AUC為0.633，預測價值稍低，但考慮對于DPN的診斷尚無特異性臨床生化指標，因此CCR可作為簡易評估骨骼肌質量的指標。30歲以后肌肉質量以每年1%的速率下降。除與年齡相關外，肌肉減少癥還與多種慢性疾病有關[18]。糖尿病患者肌肉質量下降會加快糖尿病進程[9]，患者可能合并多種并發癥，甚則死亡[19]。肌肉質量下降、胰島素抵抗增加、血糖控制差、年齡增加等因素促進DPN的發生。本研究發現，病程是發生DPN的危險因素，對DPN的預測價值良好。

與白種人相比，亞洲人身體肌肉占比較低，與男性相比，女性身體肌肉占比低。目前大量研究證明肥胖是全身性胰島素抵抗的危險因素，也是導致胰島素敏感性降低的危險因素[20]。因此,保證肌肉質量、功能正常可以延緩糖尿病進程。肌肉質量下降患者的BMI較低，糖尿病持續時間更長，胰島素治療率更高[10]。本研究結果顯示,非DPN組的BMI高于DPN組，但在進行多因素分析時，兩組的差異無統計學意義，所以BMI對于評估DPN發生風險的意義較小。但考慮本研究樣本量較小，超重患者較少，DPN與BMI的關系研究應擴大樣本量進行論證。

有研究證明血脂紊亂(特別是高甘油三酯血癥)的T2DM患者更易發生DPN，即使未合并T2DM，高甘油三酯血癥仍與周圍神經病變的發生具有相關性，有研究表明代謝綜合征患者(尤其是高甘油三酯血癥)、糖尿病前期患者易發生隱匿性神經病變[21]。本研究中兩組患者血脂、HbA1c、空腹血糖水平比較，差異無統計學意義。可能是由于部分患者有他汀類藥物使用史，所以關于血脂與DPN的相關性有待進一步研究論證。嚴格控制血糖可延緩1型糖尿病患者周圍神經病變進展，但只限于新診斷的年輕糖尿病患者。T2DM患者有效控制血糖僅可預防下肢截肢，不能改善生活質量，甚至可能造成傷害，如低血糖癥。周圍神經病變在血糖控制嚴格的情況下并未得到改善[22]，所以HbA1c、空腹血糖對于DPN的影響有待進一步研究。

除病程外，CCR也與DPN的發生有關，即病程延長、骨骼肌質量下降與DPN的發生相關。病程聯合CCR預測DPN的ROC曲線下面積大于0.7，預測價值較高，可為臨床評估T2DM患者DPN的發生、發展提供依據。