血清C反應蛋白、白細胞介素-6與乳腺癌患者術后骨轉移的關系

翟媛媛，柴麗君，陳建中

(鄭州大學第二附屬醫院 乳腺外科，河南 鄭州 450000)

乳腺癌主要由乳腺上皮細胞發生惡變所致，手術是治療乳腺癌的首選方案，可有效延長患者生存期。但由于癌細胞會出現遠處轉移，患者即使接受手術治療，出現遠期轉移的可能性仍較大，骨轉移較為常見，也是導致乳腺癌患者治療失敗的主要原因之一。因此，臨床需對乳腺癌患者術后骨轉移發生情況進行評估。血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)由肝合成，是反映機體多種感染、非感染炎癥的敏感指標[1]。白細胞介素(interleukin，IL)-6由單核細胞、淋巴細胞等多種細胞產生，是細胞因子的核心成員，對腫瘤細胞的增殖具有重要影響[2]。有研究指出，多種細胞因子與乳腺癌骨轉移密切相關。由此推測，血清CRP、IL-6等細胞因子與乳腺癌術后骨轉移可能存在一定關聯[3]。本研究選取70 例乳腺癌患者作為研究對象，檢測患者術后血清CRP、IL-6水平，分析其與乳腺癌患者術后骨轉移的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年12月鄭州大學第二附屬醫院收治的70例乳腺癌患者作為研究對象。年齡45～68歲，平均(56.66±5.48)歲；體質量指數18.8～26.8 kg·m-2，平均(22.78±2.16)kg·m-2；病變部位左側41 例，右側29 例；腫瘤直徑2.0～5.6 cm，平均(3.82±1.06)cm；TNM分期Ⅰ期19 例，Ⅱ期38 例，Ⅲ期13 例。本研究經鄭州大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準(1)納入標準：①符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2015版)》[4]中乳腺癌診斷標準，并經病理檢查確診；②單側患病，接受乳腺癌改良根治術治療；③入組前經影像學檢查，無骨轉移征象；④TNM分期[5]Ⅰ～Ⅲ期；⑤自愿簽署知情同意書。(2)排除標準：①入組前6 個月內，有外傷性骨折；②合并風濕性關節炎、骨性關節炎、骨質疏松；③癌細胞向其他器官轉移；④合并自身免疫系統疾病，如自身免疫性肝炎、甲狀腺疾病等；⑤合并其他惡性腫瘤；⑥合并心、肝、腎等功能障礙；⑦嚴重營養不良，無法耐受手術治療；⑧合并凝血功能障礙。

1.3 手術治療術前對患者進行常規檢查，確定病灶大小、位置。患者取仰臥位，全身麻醉，常規消毒，鋪巾，根據病灶大小、部位確定切口形態、位置，將皮膚切開，游離皮瓣，自內下向外上方將乳腺、胸小肌切除，保留胸大肌，并將淋巴結清除，縫合切口。術后對創面進行常規消毒，采用胸帶進行加壓包扎，放置引流管。待傷口愈合，根據患者實際情況進行常規化療。

1.4 血清CRP、IL-6水平檢測于乳腺癌改良根治術后1 周取患者清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1的速率離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清CRP、IL-6水平。ELISA試劑盒由上海烜雅生物科技有限公司提供。

1.5 乳腺癌術后骨轉移情況于術后第3個月采用電話隨訪、門診等方式對所有患者進行為期1 a的隨訪和復查，針對骨轉移癥狀明顯或骨轉移可疑者進行影像學檢查，如CT、X線、磁共振成像檢查，評估患者骨轉移發生情況。符合以下任一條標準即可確診為骨轉移：(1)經骨穿刺活檢確診為轉移性骨腫瘤；(2)有明確骨轉移癥狀，經骨放射性核素掃描(emission computerized tomography，ECT)檢查呈陰性，但經CT、X線、磁共振成像檢查提示存在骨轉移；(3)經ECT檢查顯示，有1～2 處存在放射性分布異常情況，經CT、X線、磁共振成像檢查提示存在骨轉移；(4)有明確骨轉移癥狀，經ECT檢查，顯示異常放射性核素分布≥3 處。

2 結果

2.1 乳腺癌術后骨轉移情況70 例乳腺癌患者術后1 a內發生骨轉移19 例，占27.14 %；未發生骨轉移51 例，占72.86 %。

2.2 兩組一般資料、血清CRP、IL-6水平兩組年齡、體質量指數、病變部位、腫瘤直徑、TNM分期比較，差異無統計學意義(P>0.05)；發生組血清CRP、IL-6水平高于未發生組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料、血清CRP、IL-6水平比較

2.3 血清CRP、IL-6水平對乳腺癌患者術后骨轉移的logistic回歸分析將血清CRP、IL-6水平作為自變量，乳腺癌患者術后骨轉移情況作為因變量(1=發生，0=未發生)，經logistic回歸分析，結果顯示，血清CRP、IL-6水平高表達是乳腺癌患者術后骨轉移的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 血清CRP、IL-6水平對乳腺癌患者術后骨轉移的logistic回歸分析

2.4 血清CRP、IL-6水平對乳腺癌患者術后骨轉移預測ROC結果將乳腺癌患者術后骨轉移情況作為因變量，將血清CRP、IL-6水平作為自變量(1=發生，0=未發生)，繪制ROC曲線圖，見圖1。結果顯示，血清CRP、IL-6水平預測乳腺癌術后骨轉移的AUC>0.80，聯合預測乳腺癌術后骨轉移的AUC>0.85，當取最佳閾值時可獲得最佳預測價值。見表3。

圖1 血清CRP、IL-6水平預測乳腺癌患者術后骨轉移的ROC曲線

表3 血清CRP、IL-6水平對乳腺癌患者術后骨轉移預測ROC結果

3 討論

乳腺癌病因較復雜，研究指出，性激素紊亂、遺傳等是該病發生的高危因素，肥胖、飲食習慣不良也會誘發該病，可引起多器官病變，威脅患者生命健康[6]。乳腺癌改良根治術是目前治療乳腺癌較為常用的術式，理論上可達到根治腫瘤的目的，但術后可能發生癌細胞遠處轉移，骨轉移最為常見[7]。患者發生骨轉移后，可能發生病理性骨折、骨質疏松等并發癥，嚴重時危及生命。本研究結果顯示，70例乳腺癌患者術后發生骨轉移19例，占27.14 %，可見乳腺癌術后骨轉移發生率較高。因此，為降低乳腺癌患者術后骨轉移發生率，臨床需早期篩選高危骨轉移患者，以便盡早采取干預措施。

IL-6是一種多效性細胞因子，對機體造血功能、免疫應答具有調節作用[8]。CRP是一種非特異性急性時相反應蛋白，多發生于機體炎癥、感染時[9]。本研究結果顯示，發生組血清CRP、IL-6水平高于未發生組，可見乳腺癌患者術后發生骨轉移均存在血清CRP、IL-6水平異常升高情況；經logistic回歸分析，結果顯示，血清CRP、IL-6水平高表達是乳腺癌患者術后骨轉移的影響因素，可見血清CRP、IL-6水平在乳腺癌患者術后骨轉移中發揮一定作用。分析原因，在骨轉移的溶骨性骨吸收過程中，最主要的效應細胞是破骨細胞，當其被激活后，可產生溶骨性骨吸收效果，參與細胞凋亡的最終過程[10]。IL-6是骨髓瘤細胞的生長因子，對破骨細胞的生成具有刺激作用，對腫瘤細胞的生長具有促進作用，在破骨細胞、腫瘤細胞、局部骨之間形成惡性循環，骨吸收、溶解速率加快，極易引起骨代謝異常，從而引發癌細胞骨轉移[11]。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞與炎癥細胞可發生相互作用。CRP作為炎癥反應中較為敏感的細胞因子，在腫瘤細胞、壞死組織的刺激下，產生大量炎癥細胞，CRP水平升高[12]。因此，乳腺癌患者術后CRP水平升高，即可考慮體內腫瘤細胞轉移，應盡早采取干預措施。為證實本結論，進一步繪制ROC曲線圖，結果顯示，血清CRP、IL-6水平預測乳腺癌術后骨轉移的AUC>0.80，聯合預測乳腺癌術后骨轉移的AUC>0.85，當取最佳閾值時可獲得最佳預測價值，可見對乳腺癌患者術后血清CRP、IL-6水平進行檢測，可為評估乳腺癌患者術后骨轉移情況提供有效參考。本研究雖證實血清CRP、IL-6水平與乳腺癌患者術后骨轉移密切相關，但受樣本量、時間等因素影響，研究仍存在一定局限性，臨床仍需擴大樣本量，進一步研究。

綜上所述，血清CRP、IL-6水平高表達與乳腺癌患者術后發生骨轉移關系密切，臨床可通過檢測血清CRP、IL-6水平評估患者術后骨轉移情況。