合并與不合并心血管疾病的非重型新型冠狀病毒肺炎的臨床特點及遠期預后分析

單迎光，郜旌宏，李風祥，郭羽西

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 鄭州 450001)

自2019年底新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)暴發以來，雖然各國已經采取嚴密的防治措施，但截至2021年3月，國外仍有大批新發感染病例，給全球經濟帶來沉重負擔[1]。非重型病例占COVID-19感染者的大多數，此類患者癥狀輕，治愈率高，多數短期預后良好，僅有少數患者轉為重型COVID-19[2]。前期研究顯示,高齡、合并心血管疾病等是非重型COVID-19患者短期預后不良的危險因素[3]。然而，關于此類患者的遠期預后以及合并心血管疾病是否影響遠期預后的報道卻較少。本研究通過分析合并與不合并心血管疾病的非重型COVID-19患者的臨床特點及遠期預后，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象隨機抽取2020年2月15日至2020年3月9日在武漢江漢方艙醫院治愈出院的211例COVID-19患者。根據是否合并心血管疾病分為心血管疾病組和非心血管疾病組。入選標準如下。(1)年齡18～65歲；(2)根據中華人民共和國國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》的臨床分型[4]，入選輕型和普通型患者；(3)出院前必須同時滿足以下3條：①體溫恢復正常3 d以上；②呼吸道癥狀完全緩解，肺部影像學顯示炎癥明顯吸收(陰影消失≥50%)；③連續2次(至少間隔1 d)呼吸道病原體核酸檢測陰性。滿足條件患者出院后院外繼續隔離至少2周，復查核酸仍為陰性后方可解除隔離，仍建議繼續居家隔離至少1個月。

1.2 研究方法所有患者接受標準化口服藥物治療，奧司他韋或阿比多爾抗病毒，配合連花清瘟及中藥湯藥，根據癥狀及合并癥由臨床醫生決定其他具體用藥方案。對兩組患者的臨床資料和隨訪結果進行統計描述和對比分析。通過電子病歷系統收集患者的一般資料，包括性別、年齡、既往基礎疾病、入院首次相關檢查結果[白細胞(white blood cell，WBC)、中性粒細胞(neutrophil，NE)、紅細胞(red blood cell，RBC)、淋巴細胞(lymphocyte，Lym)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)及超敏C反應蛋白(hypersensitive-C reactive protein，hs-CRP)水平]和血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockage，ARB)使用情況，并在患者出院1 a后電話隨訪，記錄患者臨床轉歸情況，包括全因死亡、復陽、再住院等。

2 結果

2.1 一般資料選取211例出院患者，其中拒絕接受隨訪6例，共入選205例患者(其中心血管疾病組失訪2例，非心血管疾病組失訪4例)，隨訪成功率97.16%。兩組患者一般資料比較，心血管疾病組患者年齡偏大，應用ACEI/ARB比率偏高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組性別、輕型患者比率及合并癥比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 實驗室檢查兩組患者WBC[參考值(3.50～9.50)×109L-1]、NE[參考值(1.80～6.30)×109L-1]、RBC[參考值(4.30～5.80)×1012L-1]、Lym[參考值(1.10～3.20)×109L-1]、Hb(參考值130.00～175.00 g·L-1)、hs-CRP(參考值<4.00 mg·L-1)水平及NE/Lym比值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血常規及hs-CRP水平比較 [M(P25，P75)]

2.3 住院時間心血管疾病組患者總住院時間(出院時間與入院時間差)較非心血管疾病組長(P<0.05)，從發病到治愈出院時間(出院時間與院外發病時間差，無癥狀感染者發病日期按首次核酸陽性日期計算)較非心血管疾病組長，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組住院時間比較

2.4 隨訪結果隨訪1 a，隨訪期間兩組無死亡病例。心血管疾病組再住院率[3(7.32%)]高于非心血管疾病組[1(0.61%)](P=0.026)。非心血管疾病組復陽率[2(1.22%)]低于心血管疾病組[1(2.44%)](P=0.494)。3例復陽患者均無再次COVID-19接觸史，且無臨床癥狀。其中，心血管疾病組復陽患者為38歲男性，住院時間10 d，發病到治愈出院時間14 d，出院第14天復查核酸陽性，第20天復查陰性，后復查多次均陰性(最后1次復查為出院后第6個月)。非心血管疾病組復陽患者分別為：34歲男性，既往無基礎病，住院時間20 d，發病到治愈出院時間27 d，出院第14天復查陽性，第16天復查轉陰，隨后又連續查多次核酸均陰性(最后1次復查為出院后1 a)；28歲女性，既往無基礎疾病，住院時間12 d，發病到出院時間16 d，出院第14天復查陽性，第22天復查轉陰，隨后連續多次復查均陰性(最后1次復查為出院后第10個月)。

3 討論

研究顯示，COVID-19預后不良、高齡以及合并基礎疾病如慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病等是COVID-19短期預后差的危險因素[1,5]。前期多項研究顯示，非重型COVID-19患者短期預后良好，病死率低，但是缺乏相關的長期隨訪研究[2-3]。本研究對205例治愈出院的非重型COVID-19患者進行1 a的臨床隨訪觀察，發現：隨訪期間無死亡病例；復陽患者少，均發生于出院早期；合并心血管疾病患者再住院率偏高。

早期不同文獻對心血管疾病合并COVID-19的發病率的報道不一致。鐘南山院士團隊關于1 590例COVID-19患者合并癥及臨床預后的觀察顯示，25.1%的患者至少有1種合并癥，其中高血壓最常見，占16.9%，且與患者短期預后相關[6]。國家衛生健康委員會發布的相關數據顯示，35%的COVID-19患者合并高血壓，17%的COVID-19患者合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。還有研究表明，COVID-19患者病死率達4.7%，而合并心血管疾病患者的病死率達10.5%，合并心臟損傷的重型患者早期病死率更是高達51.2%[7-8]?？傊?，心血管疾病是COVID-19患者最常見的合并癥，患者預后不良。前期研究多為短期研究，且入選病例包含重型和危重型患者。COVID-19患者中大多數為非重型患者，前期研究顯示此類患者短期預后良好，經治愈的非重型患者人數龐大，遠期預后是不容忽視的問題。本研究經過1 a的臨床隨訪，全因死亡率為零，提示此類患者遠期預后良好。

合并心血管疾病的COVID-19患者是否應該使用ACEI/ARB存在爭議。不少醫生認為COVID-19與心血管疾病相互影響，血管緊張素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme，ACE2)在心血管系統中高表達，ACEI/ARB在心血管疾病患者中應用普遍，這導致心血管疾病患者ACE2表達增高，而新型冠狀病毒可通過與ACE2結合感染宿主，可能促進新型冠狀病毒感染[9-10]。有研究認為高血壓患者存在ACE2變異，而此變異和新型冠狀病毒感染風險正相關[10]。反之，新型冠狀病毒感染可導致ACE2表達下調，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致心血管疾病加重[11]。因此Fang等[10]認為ACEI/ARB治療可能升高合并心血管疾病的COVID-19患者的病死率。然而，也有研究提出患者死亡的原因可能與炎癥反應加重有關[12]。有研究明確回應ACEI/ARB藥物不僅不增加心血管疾病患者的死亡風險，相反還可能降低此類患者的死亡風險[13]。本研究數據顯示，心血管疾病組此類藥物應用率較非心血管疾病組高，而長期隨訪結果顯示，兩組病死率比較，差異無統計學意義，可能是由于合并心血管疾病的COVID-19患者應用ACEI/ARB后，不良反應減少。而本研究中，心血管疾病組再住院率增加可能與該組患者年齡偏大、基礎情況差有關。而ACEI/ARB的應用是否會降低重型和危重型COVID-19患者的遠期死亡風險不得而知，因為本研究入選患者為非重型患者，而ACEI/ARB在重型患者中發揮的作用可能更大，期待未來相關研究能進一步明確該問題。

既往研究顯示，治愈后部分COVID-19患者發生“復陽”。李靜等[14]回顧性分析136例COVID-19患者后發現，復陽12例(8.82%)，其中男9例，少年及青壯年10例。復陽患者癥狀較輕，其中無癥狀8例，且治療后迅速轉陰。WU等[15]對60例患者進行研究發現，10例出院后24 d內復陽，由于所有患者嚴格隔離，因此推測復陽原因是病毒脫落而非再次感染。另有報道4例復陽患者，年齡30～36歲，癥狀輕微3例，無癥狀1例，治療后快速轉陰[16]。本研究復陽患者為青年，癥狀較輕，與先前報道的復陽患者的特點相似。不同的是本研究中復陽的比率偏低，這可能與方艙醫院入選病例為非重型患者有關。而本研究隨訪時間長達1 a，發現復陽患者遠期預后良好，是既往研究沒有報道的數據。本研究結果顯示，雖然心血管疾病組患者較非心血管疾病組患者住院時間長，但是兩組患者從發病到治愈的時間較一致，均為30 d左右。進一步分析3例復陽患者的臨床資料發現，患者較年輕，從發病到治愈出院時間較短，這提示非重型COVID-19病程可能較長，機體免疫系統需要一定時間清除病毒，3例患者后多次復查陰性提示清除過程可能需要30 d左右。本研究提示復陽患者遠期預后良好，但此類患者的傳染性仍存在爭議。關于此類患者排泄物中病毒的活力和感染能力的研究可能對此進行解釋。

綜上，治愈出院的非重型COVID-19患者遠期預后良好，合并心血管疾病對此類患者遠期預后影響不大，治愈出院后復陽患者少見且預后良好。然而，本研究為單中心觀察性研究，且受方艙醫院條件限制，收集的相關檢查指標有限。合并心血管疾病對重型及危重型COVID-19患者的遠期預后影響需要進一步研究加以闡明。