聶青和：慢性乙肝的“治愈”，路漫漫，但未來可期

本刊記者:陳詞

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聶青和：男，漢族，醫學博士、博士后。空軍軍醫大學第二附屬醫院（第四軍醫大學唐都醫院）全軍感染病診療中心、國家重點學科、唐都醫院傳染病科主任醫師，空軍軍醫大學傳染病學教研室教授、博士研究生導師、博士后合作導師。曾任第四軍醫大學唐都醫院傳染病科副主任。主要學術研究方向為傳染病學臨床與實驗研究，以第一作者發表論文及綜述200余篇，其中SCI收錄英文論文20余篇（單篇最高影響因子IF：12.59）。以第一完成人獲軍隊科技進步二等獎1項，三等獎2項，以第一完成人獲陜西省科技成果二等獎1項。主編《感染性腹瀉病》第一版、第二版、《病毒性肝炎診斷與治療》、《嚴重急性呼吸綜合征（SARS）基礎與臨床》專著4部，副主編《新肝臟病學》、《實用肝病學》專著2部。主編多媒體光盤《SARS影像學圖譜》，參加42部學術專著編寫。參編國外學者主編國外出版的學術著作1部（英文）。現任國家科技部、國家衛計委重大項目、重點專項評審專家、項目驗收專家，國家教育部博士學位畢業前評審專家、畢業后抽檢評審專家，國家自然科學基金委員會評審專家，全軍醫療成果、科技進步獎評審專家，中華醫學會肝臟病學會全國委員，陜西省醫學會傳染病學分會常委，陜西省醫學會臨床教育學分會常委，陜西省康復醫學會肝病專業委員會副主任委員。現任《中國實用內科雜志》等10家學術專業雜志編委，《胃腸病學和肝病學雜志》副主編、《實用肝臟病雜志》副主編。2008年獲第十屆“吳階平醫學研究獎”二等獎。

記者問：聶教授，您是乙肝領域的資深專家，能否請您談一談目前乙肝病毒感染的現狀？

聶青和教授：乙肝疫的苗接種，在一定程度上遏制了新出生兒童乙肝病毒（HBV）感染的流行趨勢，但隨著HBV感染標志物檢測的推廣，還會有越來越多的HBV感染者被診斷。以美國為例，目前人群的乙肝病毒攜帶率大約在0.3%～0.5%。但據美國疾病預防和控制中心估計，全美大約有68%的乙肝病毒感染者并不知道自己的感染狀況。世界衛生組織（WHO）推測全球有超過2.9億慢性乙肝病毒感染者，這個數值似乎每年都在增加，與乙肝病毒感染相關的死亡病例每年超過80萬。

我國HBV慢性感染者約為7000萬左右，而實際感染者可能有1億人，其中慢性乙肝患者超過2800萬。HBV是國內肝癌的首要病因，約占92%以上，而肝癌則是世界上癌癥相關死亡病因的第二位。

記者問：國內乙肝的治療現狀如何？

聶青和教授：很多人可能認為國外治療乙肝比國內先進，事實并不是這樣。目前，國內乙肝的治療跟國際上是同步的。

治療乙肝使用的抗病毒治療辦法，主要有兩大類，分別是使用干擾素注射治療和口服抗病毒藥治療。

長效干擾素治療的優點是免疫治療，療程有限，可以停藥，但是副作用大，價格昂貴，目前只在小范圍的患者中使用。而口服抗病毒治療，主要是抑制乙肝病毒的復制，往往需要長期服藥，不能停藥。

現有抗病毒治療方案的缺點，阻礙了一部分人接受抗病毒治療，導致我國九成以上的慢性乙肝病毒感染者沒有接受抗病毒治療。有相當一部分人，由于一直在等待治愈的藥物而耽誤了病情，逐漸進展為肝硬化和肝癌。

記者問：目前乙肝口服抗病毒藥的主要問題在哪？如何解決？

聶青和教授：口服抗病毒藥，除了以上說的需要長期服藥之外，還有一個不足之處是無法直接降低乙肝表面抗原（HBsAg）滴度。乙肝表面抗原滴度水平的高表達，不但能夠影響患者的免疫系統功能的正常執行，還可能誘導肝細胞壞死和炎癥，從而成為肝硬化和肝癌發生發展的風險因素。

更大的困難在于，HBV感染后能在肝細胞核內與宿主的基因組重組，產生共價、閉合、環狀DNA（ccc DNA）和其他的一些基因整合序列，而現有的藥物無法有效清除它們，這是乙肝病毒反復感染的源頭所在。

所以，新一代的藥物首要的目標，是能夠有效的降低乙肝表面抗原，恢復機體的免疫系統的功能，讓患者不再長期服藥。這是一個比較現實的、或許能夠追求到的目標，也就是所謂的功能性治愈。目前的“標準治療”是不能有效清除ccc DNA。

記者問：聶教授所說的新藥，能否舉幾個例子？

聶青和教授：為了避免做廣告的嫌疑，舉例的過程中會把研發的公司以英文字母代替。

A公司研究、開發的RNAi療法，其產品代號為JNJ3989，這是一款每月皮下一次的注射藥物，科學家將這種藥物和另一種核苷類似物聯合應用，在治療慢性乙肝患者的臨床試驗中取得了積極的效果。試驗的38名有效果的患者當中，15名患者在接受治療392天時，將乙肝病毒表面抗原滴度維持在比初始治療時降低一次方的水平，這些患者的乙肝表面抗原滴度平均降低了兩次方。

B公司的一項臨床試驗中，慢性乙肝患者接受了為期4周的反義寡核苷酸療法。在療程結束后，服用核苷酸類似物治療，研究人員對他們進行了6個月的隨訪。結果表明，在接受該療法治療之后的患者中，乙肝表面抗原水平都有所降低，平均降低2.5次方，其中，3名患者降低的幅度超過3次方。

C公司和D公司合作開發了一種皮下注射藥的臨床試驗，研究結果表明，藥物能夠抑制整合DNA和cccDNA介導的乙肝表面抗原表達。24名患者的治療時間，長短不等，從12周到28周，乙肝表面抗原滴度降低了1～1.5次方。

這只是新藥研發的一個方面，重點是針對乙肝表面抗原滴度的下降，而這正是目前所使用的藥物的短板，從臨床試驗的效果上來看，很值得期待。

記者問：請問聶教授，最近還有新藥加入研究嗎？您個人對這些新藥有何看法？

聶青和教授：乙肝的新藥研發從沒停止過，將會一直持續探索，但是短期內如果僅僅依賴新藥，想獲得乙肝的臨床治愈，可能性不是很大。

全球乙肝新藥從總體上分為兩個大類：直接抗病毒和間接抗病毒藥。

直接抗病毒藥，通常是指靶向HBV并干擾其復制過程的藥物，比如，目前上市的恩替卡韋、富馬酸替諾韋二吡呋酯（TDF）和和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）就是這樣的藥物。遺憾的是目前尚無有效清除ccc DNA的藥物。

間接抗病毒藥物的作用原理，是利用和激發人體的免疫系統來攻擊HBV，這類藥物的靈感來源，是成人急性乙肝病毒感染的自愈過程，包括人們經常聽說的治療性疫苗、激活先天免疫系統的化合物、誘導程序性細胞死亡的藥物、單克隆抗體以及利用最新的基因編輯技術合成的分子，等等。

記者問：最后能否總結一下您個人對乙肝治愈的看法或思考？

聶青和教授：在乙肝新藥遲遲沒有突破的情況下，應該多一些思路。急性乙肝自愈的過程和機制是值得我們更深入的研究，加以借鑒。

印象中，有一項對黑猩猩的研究，在急性HBV感染的自愈過程中，有很多途徑參與清除HBV，但幾乎所有感染的肝細胞均能被CD8+T細胞所清除，只有小部分感染HBV的細胞會最終存活下來，但感染之后所產生的抗HBs能夠防止新的細胞繼續感染。

類似的機制，幾乎自然地發生在每年成千上萬的急性HBV感染人類當中。這種乙肝病毒清除的狀態，目前還沒有可以利用的治療方法，能夠在慢性乙肝病毒感染患者當中“再現”。這個結果提示，治療乙肝病毒感染并不一定需要完全清除病毒才能獲得長期的病毒控制。

盡管如此，治愈性的HBV治療藥物，對慢性乙肝病毒感染者來說，可能是達到理想目標的更好辦法。如果能誘導出類似于急性HBV感染或部分慢性HBV感染自愈的類似反應，對于患者來說，或許是一個更安全的治療策略。

對于CHB的治愈，cccDNA的清除是最直接和有效的策略。目前的抗病毒藥即使長期服用，也不能清除cccDNA，甚至在體外試驗和動物模型中都無法做到。通過對細胞因子水平的動態觀察發現，α干擾素可誘導APOBEC依賴的HBV DNA脫氨基作用，這引發了是否能導致cccDNA持續減少的關注。而使用CRISPR/Cas9或其他基因編輯的方法直接靶向cccDNA，在實驗研究中顯示出有前途的結果，但如何精準定位肝細胞、靶向失敗后的效應如何避免等問題，依然讓人擔心一些不可預料的后果。這些風險和困難的存在，使得靶向病毒或宿主蛋白的方法，在影響cccDNA的形成、穩定和表達等方面，仍然需要進一步研究。目前基礎研究的進展，使得了解HBV完整的復制過程成為可能。

我個人認為以上這些成果和更多正在研究的結果，都將有助于慢性乙肝的治愈，而cccDNA的清除，可能是唯一有潛力達到安全、持久的HBV感染治愈的策略。

最后，以屈原的名句作個結尾吧：“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。”慢性乙肝治愈的道路還很漫長，可謂任重而道遠，但是我們不應該放棄，未來是值得期待的。