選擇一線抗病毒藥物進行治療，為什么特別重要？

文 張婷 副主任醫師（首都醫科大學附屬北京地壇醫院 肝病中心）

到目前為止，我國臨床應用的核苷(酸)類藥物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替諾福韋酯五種。在治療中，哪些藥物應作為首選呢？

在2015年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》中，將口服抗病毒藥物中的恩替卡韋和替諾福韋酯作為“初始治療患者的優先選擇藥物”進行推薦。這與歐州肝病學會ESAL和美國AASLD乙型肝炎防治指南中的抗病毒治療應首選“一線抗病毒藥物”開始治療是同一個概念。慢性乙型肝炎患者有明確開始進行抗病毒治療指證時，應該首先考慮恩替卡韋或替諾福韋酯進行抗病毒治療，而不應該再選擇拉米夫定、阿德福韋酯或替比夫定這些二線抗病毒治療藥物。為什么會出現這樣的變化，且聽以下的詳細分析。

之所以提出“一線藥物”的概念，是從抗病毒治療的長期性著眼，在評估了藥物的療效和耐藥變異發生率及藥物的安全性后作出的科學選擇。

慢性乙型肝炎患者體內，乙肝病毒處于時時被免疫系統清除，又不斷復制的動態狀態，核苷(酸)類似物是通過抑制或破壞乙肝病毒核苷酸鏈中的特定部位，而起到抑制病毒的作用，但并不能將病毒完全清除。因此，現今抗病毒治療的目標也只能設定為：通過長期服用有效的抗病毒藥物，最大限度的抑制乙肝病毒復制，從而減少肝臟炎癥活動和纖維化進展，減少肝硬化肝癌的發生，最終達到延年益壽、提高生活質量的目標。為了達到這一目標，就必須長期服用口服抗病毒藥物維持治療。長期服藥的情況下，我們必然就關注藥物的療效和病毒耐藥變異的問題及安全性。

乙型肝炎病毒在復制過程中，會通過部分核苷酸變異來逃避機體免疫和藥物壓力，即產生“基因學耐藥”，此時無臨床癥狀，難以發現。只有當耐藥的乙肝病毒增加到一定數量，才能通過現有的HBV DNA檢測技術發現。隨著耐藥病毒數量的逐漸增加，就會有許多病人出現肝炎發作。早期僅僅表現為肝功能檢查時的轉氨酶（ALT）升高，這就是“病毒學耐藥”、“生化學突破”。如果沒有及時行病毒定量（HBV DNA）檢測、肝功能檢查，隨著肝炎的逐漸加重，就會有小部分病人進展為嚴重肝炎狀態，甚至出現肝衰竭而危及生命。所以，在初始治療時，選擇強效、耐藥變異率較低及安全性良好的藥物，是防止耐藥變異及出現不良反應的最有效措施。

由此可見，理想的治療藥物第一個特點，應該是擁有快速抑制病毒，減少復制發生，可以在用藥后短時間內達到HBV DNA陰轉，而后長期維持這種狀態。在現有的5種治療慢性乙型肝炎的藥物中，替諾福韋酯和恩替卡韋起效較快，治療48周時，替諾福韋酯在HBeAg陽性和陰性患者中，病毒轉陰率分別為76%和93%；恩替卡韋分別為67%和90%。而其他三種藥物明顯低于上述水平。隨治療時間延長,病毒耐藥突變的發生率也逐漸升高?，F有研究表明：拉米夫定第1、2、3、4年耐藥變異發生率分別為14%、38%、49%和66%；替比夫定略優于拉米夫定，但總體耐藥率仍很高。阿德福韋酯第1、2、3、5年耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%和29%；恩替卡韋5年累計耐藥率1.2%；替諾福韋酯治療8年未檢測到相關耐藥。恩替卡韋和替諾福韋酯在抗病毒效果上的優良表現，以及耐藥變異發生率極低這兩個特點，被稱為“強效”、“高耐藥基因屏障”藥物，使得它們成為了全球乙型肝炎診療指南中的一線推薦藥物。初始選擇恩替卡韋和替諾福韋酯治療，可以讓患者體內病毒水平達到最大限度的抑制，從而減少甚至避免耐藥發生，而其他藥物難以達到這樣的療效。

臨床工作中，經常有患者提出這樣的問題：核苷（酸）類藥物需長期服用，是否應將最好的藥物留到最后應用？如前所述，病毒變異發生在其復制過程中，治療后，如果病毒水平下降很慢，復制就會很活躍，發生耐藥變異的機率自然會升高。只有盡快將病毒水平降低到極限（檢測不到水平），減少復制的發生，變異才會減少。這是防止耐藥發生最重要的環節。此外也有研究表明，在已發生拉米夫定耐藥的患者中,換用恩替卡韋治療5年的累積基因型耐藥發生率高達51%。如果治療最初選擇療效相對差的藥物，發生耐藥后，再更換恩替卡韋或替諾福韋酯，療效也不會理想，這期間必然會帶來肝臟損傷，病情進展。因此，初始選擇最強效的抗病毒藥物，才是減少耐藥、保證療效的根本。

此外，長期用藥必須考慮藥物使用中的安全性問題，核苷酸類藥物現在報道的對鈣磷代謝及骨密度的影響，在短期用藥過程中表現不明顯，但長期使用過程中，尤其是對已有慢性腎臟疾病患者的影響應該給予高度關注。替比夫定用藥過程中可能出現的對肌酸激酶（CK）的影響，也在很大程度上限制了其使用。

雖然慢性乙型肝炎目前難以治愈，但通過一線抗病毒藥物的治療，可以最大限度的抑制乙型肝炎病毒復制，延緩病情進展、減少肝硬化肝癌發生。在醫生指導下，初始選擇恩替卡韋或替諾福韋酯這些強效、高耐藥屏障及安全性更高的一線抗病毒治療藥物，堅持長期服藥，規律隨訪，病情可以達到“長治久安”。