布魯菌病相關性肝損害

文 馮鐵柱 主任醫師

布魯菌病是一種由布魯菌感染引起的人畜共患傳染性疾病，簡稱布病。其主要的臨床表現是發熱、多汗、關節痛、腰痛、肝脾淋巴結腫大。因其多次反復發生的菌血癥、毒血癥及變態反應，病理損害部位廣泛，可以引起全身各個臟器損害的表現，其中肝損害是常見的表現之一。同時較長時間的抗菌治療，尤其是應用聯合利福平的抗菌治療方案，由藥物引起的肝損害也比較常見。

一、布魯菌病相關性肝損害的發生情況

布魯菌病相關性肝損害首先為布魯菌病本身引起的肝臟損害，其次為抗菌藥物尤其是利福平引起的肝臟損害。有資料顯示布魯菌病患者肝臟腫大比例為16.0%，肝功能異常比例占44.5%。另一項72例布病人群的研究顯示：谷丙轉氨酶（ALT）增高比例為69.4%、谷草轉氨酶（AST）增高比例為66.67%。一項359例布魯菌病的臨床研究顯示：肝臟腫大的發生率分別為18.6%。有113例出現肝功能異常(31.5%)，以ALT和AST升高為主。總膽紅素（TBil）升高的程度較輕，發生的比例僅為16.8%。急性布魯菌病更容易發生肝損害。一項研究布魯菌病合并肝臟損害時肝臟超聲改變的文獻顯示：急性期病例的聲像圖表現為肝臟形態飽滿、輕度腫大，實質呈彌漫性的偏低回聲，肝內管道回聲增強，彩色血流正常。亞急性期病例肝臟大小尚正常，肝實質回聲呈彌漫性增強不均勻，彩色血流顯示較稀疏。因為布魯菌病合并肝損害常見且損害明顯，文獻中可見到布病誤診為多種肝臟病的報道：如誤診為藥物性肝炎、活動性肝炎、肝硬化、酒精性肝病等。

利福平聯合多西環素的治療方案是《布魯菌病診療專家共識》推薦的治療方案。利福平在治療結核病和布病中有較好的療效，但利福平有較多甚至嚴重的不良反應，其中肝損害占其所有不良反應的33.2%。有資料顯示，利福平聯合多西環素的治療方案，在布病合并乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的患者中肝損害的發生率為63.3%，而未合并HBsAg陽性的布病患者肝損害的發生率近為10.0%。提示布病合并乙型病毒感染的病例，利福平與多西環素的聯合治療方案，更容易出現肝臟損害。

二、布魯菌病相關性肝臟損害的機制

布病急性期和亞急性期引起肝損害的機制為細菌及毒素起主要作用。慢性期則以遲發型變態反應為主，可出現由上皮樣細胞、巨細胞、漿細胞、淋巴細胞等組成的肉芽腫。在肝、脾、淋巴結和骨髓中均可有類似病變，也可波及肝、脾、腦、腎等的小血管及毛細血管，導致血管內膜炎、血栓性脈管炎、臟器的漿液性炎性反應和壞死等，各個累及器官系統的變態反應導致了相應癥狀。利福平引起肝損害的機制：利福平是一種肝藥酶誘導劑，可使細胞色素P450的活性增高。通過膽汁排泄的過程可與膽紅素競爭蛋白結合部位，使其與葡萄糖醛酸的結合受到干擾，引起血液中總膽紅素增高，出現黃疸等癥狀。利福平可能對過氧化物酶增值體激活受體γ信號通路、谷胱甘肽轉移酶、花生四烯酸相關蛋白等有關，還可能與其對人肝母細胞瘤細胞造成損傷有關。

三、布魯菌病相關性肝損害的治療

對于布病合并肝臟損害的患者，甘草酸二胺可以起到明顯的保護作用。一項214例布病人群合并肝損害的對比研究顯示，異甘草酸鎂對預防布魯菌病肝損害有明顯的臨床療效。其他對防治布魯菌病相關性肝損害有較好作用的藥物有：谷胱甘肽、雙環醇片、水飛薊賓。在給患者選用聯合利福平的方案治療時，出現下列情況之一者，應考慮停用利福平等肝損害藥物：（1）血清ALT或AST＞8×正常值上限（ULN）；（2）ALT或AST＞5×ULN，持續2周；（3）ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR ＞1.5；（4）ALT 或AST＞3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5%）。

四、布魯菌病相關性嚴重肝損害的預防

布魯菌病本身可以引起肝功能異常，布魯菌病抗菌治療尤其是聯合利福平的治療方案，更容易出現肝功能損害，對布魯菌病患者治療前常規檢查肝功能及凝血功能，在布魯菌病治療期間，囑患者注意觀察乏力、食欲、惡心、嘔吐、尿色加深等表現，出現上述臨床表現時，及時檢查肝功能及凝血功能。即使患者沒有明顯乏力、消化道癥狀等表現，也需要每1～2周檢查一次肝功能。有資料顯示利福噴丁治療肺結核時的藥品不良反應少，安全性高，肝損害程度較低。因此臨床應加強利福噴丁對布魯菌抗菌活性的研究，如果其對布魯菌抗菌活性高，且肝損害輕，不失為布魯菌病治療提供一種理想的選擇。內蒙古衛生計生委下發的由內蒙古地方病研究所研究制定的布病診療方案，即包括多西環素聯合利福噴丁的治療方案。

總之，布魯菌病本身的肝臟損害發生率較高且損害明顯，聯合利福平的治療方案，也容易發生肝細胞的損害，臨床上應注意早期發現肝損害并給予及時保肝等治療，必要時更換不含利福平的治療方案，以防止重癥肝損害的發生。