基于增強(qiáng)CT不同影像組學(xué)模型術(shù)前預(yù)測食管鱗狀細(xì)胞癌分化的應(yīng)用

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科/蚌埠醫(yī)學(xué)院影像學(xué)院(安徽 蚌埠 233000)

王瑞瑞 李 陸 丁曉云 石士奎*

食管癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率居第七位，死亡率居第六位[1]。在中國發(fā)病高危地區(qū)，食管鱗狀細(xì)胞癌占所有食管癌病例的90%以上[2]。研究表明食管癌的病理分化與食管癌的生物學(xué)行為、臨床腫瘤分期、治療預(yù)后等密切相關(guān)[3-4]。影像組學(xué)高通量地提取病灶病理生理、生物學(xué)信息，利用機(jī)器學(xué)習(xí)建模等方法來量化腫瘤內(nèi)在異質(zhì)性，已應(yīng)用于腫瘤良惡性鑒別、腫瘤分級、分期及治療反映預(yù)測等[5-6]?；诖?，本研究探討增強(qiáng)CT不同影像組學(xué)模型預(yù)測食管鱗癌分化程度可行性及應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析在2018年1月到2020年10月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受根治性手術(shù)治療的食管癌患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理結(jié)果證實為食管鱗癌；在手術(shù)切除前不到兩周進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查。術(shù)前1周內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前進(jìn)行新輔助化療或放療；腫瘤因體積太小而顯示不佳；臨床資料不完整。收集病例數(shù)172例，男136例，女36例。依據(jù)病理結(jié)果，將患者分為兩組：(1)分化良好組：高分化、中高分化、中分化；(2)分化不良組：中低分化、低分化。分化不良組58例，男45例，女13例；年齡56～88歲，平均年齡 (66.03±8.33)歲。分化良好組114例，男91例，女23例；年齡41～83歲，平均年齡(68.50±7.26)歲。兩組患者年齡及性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 臨床資料收集患者臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤部位、術(shù)前血小板/淋巴細(xì)胞(the platelet to lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(the neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞(the lymphocyte to monocyte ratio，LMR)指標(biāo)。

1.3 掃描技術(shù)與圖像獲取使用GE 64排螺旋CT掃描儀檢查，進(jìn)行平掃、動脈期及靜脈期增強(qiáng)掃描，掃描范圍自環(huán)狀軟骨水平至賁門處。檢查前禁食、禁水6h以上。掃描參數(shù)：管電流350mA，管電壓120kV，層厚5mm，層間隔5mm。用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射碘對比劑碘海醇，用量60～100mL，于造影劑注射后20、40s后分別采集動脈期、靜脈期CT增強(qiáng)圖像，掃描獲得的CT圖像上傳至影像歸檔和通信系統(tǒng)，以 DICOM格式導(dǎo)出。

1.4 圖像分割與特征提取將符合標(biāo)準(zhǔn)患者的圖像導(dǎo)入醫(yī)準(zhǔn)-達(dá)爾文科研平臺，手動勾畫感興趣區(qū)域(Region of Interest，ROI)，畫時選取病灶最大徑進(jìn)行勾畫，避開液化壞死區(qū)域，見圖1。將納入的172例患者按3∶1隨機(jī)分成訓(xùn)練集(129例)和測試集(43例)。通過上述軟件提取其影像組學(xué)特征，為了提取更多的特征運用5個濾波器將部分原始圖像變換成小波圖像。

圖1 圖1A為中段食管癌患者靜脈期CT圖像，圖1B為勾畫腫瘤原發(fā)灶ROI區(qū)域，圖1C為腫瘤病理圖片(高分化食管鱗癌)，圖1D為下段食管靜脈期CT圖像，圖1E為勾畫腫瘤原發(fā)灶ROI區(qū)域，圖1F為腫瘤病理圖片(低分化食管鱗癌)。

1.5 特征篩選與模型構(gòu)建為了避免減低計算速度，首先對提取出的特征采取最小、最大值歸一化法把每一維度特征線性歸一到(0，1)之間，歸一化后的特征數(shù)據(jù)對訓(xùn)練影響甚微，不會影響預(yù)測的準(zhǔn)確性，再進(jìn)行最優(yōu)特征篩選(Select K Best)，去除低性能特征。在該步驟中，根據(jù)經(jīng)驗設(shè)置K為15%，并選擇了f_calssif函數(shù)，即利用方差分析F檢驗統(tǒng)計量來選擇按F值排序的前15%特征，最后采用最小絕對收縮和選擇算子(the least absolute shrinkage and selection operator method，LASSO)進(jìn)一步降維，減低維度和防止模型復(fù)雜性，得到最有價值的組學(xué)特征。將降維得到的特征分別選取支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)、隨機(jī)森林(random forest，RF)、Logistic回歸模型，基于靜脈期增強(qiáng)CT圖像分別建立支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、Logistic回歸三種模型。以5倍交叉驗證訓(xùn)練選擇食管鱗癌病理分化的性能最好預(yù)測模型。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，檢驗臨床定量數(shù)據(jù)(年齡、PLR、NLR和LMR)是否服從正態(tài)分布。滿足正態(tài)分布計量資料采用()表示，非正態(tài)分布的計量資料采用M(P25，P75)表示，兩組間比較采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。分類變量(性別、腫瘤位置)采用χ2檢驗比較。繪制三種模型訓(xùn)練集和測試集ROC曲線，分別計算其靈敏度、特異度和AUC，評價食管鱗癌分化程度的效能。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征比較測試集與訓(xùn)練集臨床特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1) 。

表1 測試集與訓(xùn)練集臨床特征

2.2 不同分化程度患者血常規(guī)炎性指標(biāo)比較不同分化程度的食管鱗癌患者的PLR、NLR和LMR指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組不同分化程度食管鱗癌炎性指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

2.3 篩選組學(xué)特征和模型的診斷效能共提取939個組學(xué)特征。使用Select K Best算法對939個特征進(jìn)行篩選，篩選出141個特征，最后使用LASSO算法篩選降維出8個最有價值的組學(xué)特征，見圖2。支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、Logistic回歸模型ROC曲線結(jié)果，見圖3。在對不同影像組學(xué)模型進(jìn)行訓(xùn)練與交叉驗證后，分別得到三種影像組學(xué)訓(xùn)練集、測試集的靈敏度、特異度與AUC，具體數(shù)值，見表3。

圖2 圖2A～圖2C為LASSO邏輯回歸特征選擇的應(yīng)用。圖2A～圖2B為5折交叉驗證確定最優(yōu)化處選取的log(alpha)值變量解析路徑；圖2C為靜脈期LASSO，降維后8個與alpha值相對應(yīng)最佳的特征。圖3 SVM、RF、Logistic回歸模型預(yù)測食管鱗癌ROC曲線。圖3A～圖3B：基于訓(xùn)練集(圖3A)和測試集(圖3B)組學(xué)模型。

表3 SVM、RF、Logistic回歸模型分別預(yù)測食管鱗癌分化程度ROC曲線結(jié)果

3 討 論

食管癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤之一，死亡率也較高[7]。目前臨床上對食管癌治療以外科手術(shù)為主，在最新八版的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中，新增加了食管癌分化程度的分期標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前評估其分化程度可以為臨床治療提供依據(jù)。與傳統(tǒng)影像學(xué)利用寶石能譜CT、雙源CT等[8-9]方法對食管癌分化程度進(jìn)行研究相比，影像組學(xué)是一種非侵襲性、可反復(fù)使用的及時捕捉和反映潛在腫瘤內(nèi)細(xì)胞密度、血管生成和壞死面積的差異(即腫瘤異質(zhì)性)的一種檢測手段。

目前，影像組學(xué)在食管癌臨床應(yīng)用主要體現(xiàn)在臨床分期、放化療療效評估和預(yù)后分析[10]。本研究利用影像組學(xué)基于增強(qiáng)CT術(shù)前預(yù)測食管鱗癌病理分化，分別建立了SVM、RF、Logistic回歸模型，三種模型AUC均大于0.7，提示都具有一定的診斷效能，證實了影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測食管鱗癌分化可行性及價值，這與Wang等[11]的研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果中SVM、RF、Logistic回歸模型訓(xùn)練集和測試集AUC分別為0.88和0.83、0.84和0.79、0.86和0.82，三種模型都表現(xiàn)良好的診斷效能，可能是因為本研究主要針對靜脈期CT圖像進(jìn)行特征提取篩選，靜脈期反映更多功能障礙的新生血管，功能障礙新生血管的密度和通透性更高，使得較多對比劑滯留于腫瘤細(xì)胞間質(zhì)間隙，病灶強(qiáng)化更豐富，較全面地凸顯腫瘤的異質(zhì)性與生物學(xué)特性，Chen等[12]也證實了這一點。此外，本研究結(jié)果顯示，在同一增強(qiáng)CT圖像上，不同機(jī)器模型診斷效能不同，其中SVM模型診斷效果表現(xiàn)最佳。SVM是常用于分類和回歸的相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，尤其在維數(shù)大于樣本數(shù)量的情況下表現(xiàn)出良好的性能，在較少訓(xùn)練樣本情況下，可獲得與大量訓(xùn)練樣本幾乎相同的準(zhǔn)確度和精度[13-14]。例如，Yao等[15]通過構(gòu)建支持向量機(jī)模型對肝內(nèi)膽管癌分化程度和淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測，AUC分別達(dá)到0.89、0.90。Fan等[16]利用支持向量機(jī)模型區(qū)分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，其AUC超過了0.90。

在篩選8個影像組學(xué)特征，可分為四類：第一類形態(tài)學(xué)特征1個；第二類一階統(tǒng)計量特征1個；第三類紋理特征1個：捕捉圖像體素的空間相關(guān)性；第四類小波變換特征5個：從小波變換后的圖像中計算出一階和二階特征。這些特征除形態(tài)學(xué)特征外都是醫(yī)師視覺上不可察覺的客觀的量化腫瘤的相關(guān)信息，通常反映腫瘤內(nèi)在復(fù)雜的微循環(huán)與微環(huán)境病理生理信息。Deng等[17]研究發(fā)現(xiàn)腎癌的異質(zhì)性與分級相關(guān)，粗濾波的高熵與高級別腎癌有關(guān)，熵與腫瘤細(xì)胞內(nèi)部新生血管、缺氧等生物學(xué)行為密切相關(guān)，它是反映異質(zhì)性的一個定量度量，熵越大，腫瘤異質(zhì)性越高。這可能是本研究篩選特征中熵比重不低的原因。然而，本研究中一些影像組學(xué)特征的生物學(xué)意義仍未知，需今后進(jìn)一步研究其潛在的意義。

此外，本研究嘗試尋找不同分化組食管鱗癌患者術(shù)前PLR、NLR和LMR指標(biāo)的相關(guān)性。這些指標(biāo)來自血常規(guī)檢查，具有易獲取、患者創(chuàng)傷小、廉價等優(yōu)點。一些學(xué)者認(rèn)為PLR、NLR和LMR指標(biāo)可能是食管癌等惡性腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)因子[18-19]。而在本研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)前血常規(guī)炎性指標(biāo)對于診斷不同分化程度食管鱗癌差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，其原因可能是本研究樣本量少或者是對血常規(guī)炎性指標(biāo)的價值過于高估。

本研究存在的不足：(1)本研究為回顧性研究，只有接受根治性手術(shù)的病例被納入研究對象，因此，可能存在選擇偏倚；(2)納入的病例數(shù)量存在一定局限性，今后進(jìn)一步擴(kuò)大相關(guān)病例收集并進(jìn)行多中心研究；(3)本研究ROI分割采用靜脈期CT圖像軸位病灶最大層面進(jìn)行二維分割，丟失了部分腫瘤信息。

綜上，基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)模型可以術(shù)前預(yù)測食管鱗狀細(xì)胞癌病理分化，不同影像組學(xué)模型的診斷效能有一定影響，今后臨床中可采用更適合影像組學(xué)模型，為臨床醫(yī)師提供參考。