骨代謝標志物對PCOS伴胰島素抵抗的診療價值研究

熊茂程 黃芮 畢冬明 楊雪 張欣

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)以多毛、痤瘡、月經失調、肥胖、卵巢多囊樣改變、胰島素抵抗、不孕等為主要臨床表現，是青春期和育齡女性最為常見的內分泌及代謝紊亂性疾病之一，同時也是育齡女性無排卵性不孕和繼發性閉經的主要原因[1]。因臨床表現的多樣性和發病原因的不確定性[2]，PCOS已然成為目前婦科內分泌的熱門研究方向[3]。骨代謝標志物作為早期發現、診斷骨質疏松的血清學指標，能反映骨代謝的活躍程度，進而間接判斷骨質疏松的程度[4]。已有報道指出糖代謝與骨代謝存在一定的相關性[5-7]，為進一步探討女性糖代謝骨代謝的健康情況，此次研究選擇PCOS患者為研究對象，深入分析胰島素抵抗型PCOS患者的骨代謝標志物的變化情況，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年全年于成都中醫藥大學附屬醫院新確診的PCOS患者53例為多囊組[診斷依從2003年在鹿特丹會議提出PCOS診斷標準：同時滿足稀發排卵和(或)無排卵，超聲顯示雙側卵巢多囊性改變]，平均年齡(29.3±2.1)歲，另收集同時段體檢中心月經周期正常且卵巢超聲正常女性49例為對照組，平均年齡(29.1±2.5)歲。記錄所有入組對象的年齡、身高、體質量等一般資料。所選對象均已排除近2個月有服用藥物治療多囊、糖尿病、骨質疏松等情況。

1.2 儀器與試劑 采用羅氏Cobas E 601電化學發光法分析儀檢測總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPINP)、N端骨鈣素 (N-MID)、β 膠原降解產物(β-CTX)、甲狀旁腺(PTH)、25-羥維生素D(VD-T)、空腹胰島素(FINS)，采用羅氏Cobas E 801電化學發光法分析儀檢測促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、總睪酮(TT)，所用試劑盒、標準品、質控品均為羅氏公司原裝進口。采用西門子Atellica IM 1600化學發光分析儀檢測空腹血糖(FPG)，所用試劑盒、標準品、質控品均為西門子公司原裝進口。

1.3 方法

1.3.1 檢測方法 所有入組對象空腹抽取靜脈血5 mL于血清管，4 000 r/min高速離心10 min后取上清液，按照儀器試劑標準化操作程序，確保質控在控前提下，分別上機檢測TPINP、N-MID、β-CTX、PTH、VD-T、FINS、FSH、LH、TT、FPG。

1.3.2 計算方法 胰島素抵抗指數(HOMA-IR)＝(空腹胰島素×空腹血糖)/22.5；體質量指數(BMI)＝體質量(kg)/身高(m)2；促黃體生成素與促卵泡刺激素比值=LH/FSH。

1.4 統計學方法 采用統計學軟件SPSS 23進行數據統計分析，所有檢測項目數據首先作單樣本K-S檢驗，判斷是否符合正態分布，符合正態分布的計量項目用均數±標準差(±s)表示，組間比較行t檢驗；不符合正態分布的計量項目用中位數(X25%～X75%)表示，組間比較行秩和檢驗。用Spearman分析各檢測指標間的相關性。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 多囊組與對照組一般資料及檢測項目比較多囊組的VD-T、骨形成標志物(TPINP、N-MID)水平明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；BMI、LH、LH/FSH、TT、FINS、HOMA-IR水平明顯高于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；β-CTX、PTH、FPG水平差異不具有統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 多囊組與對照組一般資料及檢測項目比較(±s)

表1 多囊組與對照組一般資料及檢測項目比較(±s)

注：BMI ＝體質量指數，VD-T＝25- 羥維生素D，PTH ＝甲狀旁腺，TPINP ＝總Ⅰ型膠原氨基端延長肽，N-MID＝N端骨鈣素，β-CTX＝β膠原降解產物，FSH＝促卵泡刺激素，LH＝促黃體生成素，LH/FSH＝促黃體生成素/促卵泡刺激素，TT＝總睪酮，FPG＝空腹血糖，FINS＝空腹胰島素，HOMA-IR＝胰島素抵抗指數；aP＜0.05。

?項目 多囊組(n＝53) 對照組(n＝49) t(Z)值 P值年齡(歲) 29.3±2.1 29.1±2.5 0.915 0.334 BMI(kg/m2) 25.31±4.41 22.80±3.05－3.081 ＜0.001a VD-T(ng/mL) 28.08±3.95 30.55±4.88 2.822 0.006a PTH(pg/mL) 34.87±12.20 33.14±8.50 0.835 0.406 TPINP(μg/L) 27.75±4.23 30.13±5.53 2.428 0.017a N-MID(ng/mL) 24.48±4.33 26.92±4.09 2.922 0.004a β-CTX(ng/mL) 0.39±0.06 0.40±0.06 0.666 0.507 FSH(mIU/mL) 5.76±1.85 5.92±2.21 0.386 0.699 LH(mIU/mL) 16.28(11.73～20.40) 6.04(4.31～9.92)－7.143 ＜0.001a LH/FSH 2.78(2.31～3.43) 1.12(0.75～1.94)－7.412 ＜0.001a TT(ng/dL) 49.65(35.76～56.17) 38.75(29.89～45.50)－3.734 ＜0.001a FPG(mmol/L) 6.03(5.47～6.13) 5.63(5.05～6.11)－1.943 0.052 FINS(mIU/L) 10.65(9.27～12.98) 8.98(8.29～10.03)－4.411 ＜0.001a HOMA-IR 2.67(2.43～3.54) 2.29(1.99～2.55)－4.508 ＜0.001a

2.2 IR型多囊組和非IR型多囊組一般資料及檢測項目比較 以2.69為HOMA-IR的截斷值，將多囊組分為IR型多囊組和非IR型多囊組。IR型多囊組TPINP、N-MID、VD-T水平低于非IR型多囊組，差異有統計學意義(P＜0.05)；BMI、LH/FSH水平高于非IR型多囊組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 IR型多囊組和非IR型多囊組一般資料及檢測項目比較(±s)

表2 IR型多囊組和非IR型多囊組一般資料及檢測項目比較(±s)

注：BMI ＝體質量指數，VD-T＝25- 羥維生素D，PTH ＝甲狀旁腺，TPINP ＝總Ⅰ型膠原氨基端延長肽，N-MID＝N端骨鈣素，β-CTX＝β膠原降解產物，FSH＝促卵泡刺激素，LH＝促黃體生成素，LH/FSH＝促黃體生成素/促卵泡刺激素，TT＝總睪酮；bP＜0.05。

項目 IR型多囊組 非IR型多囊組 t(Z)值 P值年齡(歲) 28.7±1.9 29.8±2.2 0.830 0.409 BMI(kg/m2) 26.72±4.33 24.89±4.05－2.081 0.043b VD-T(ng/mL) 26.93±3.85 29.19±3.78 2.158 0.036b PTH(pg/mL) 36.04±10.87 33.74±13.46－0.685 0.497 TPINP(μg/L) 26.55±4.01 28.90±4.20 2.089 0.042b N-MID(ng/mL) 22.72±4.04 25.21±4.55 2.262 0.023b β-CTX(ng/mL) 0.40±0.07 0.39±0.06－0.315 0.754 FSH(mIU/mL) 5.47±1.66 6.04±2.01 1.124 0.266 LH(mIU/mL) 18.14(13.45～21.32) 14.41(10.71～18.34)－1.904 0.057 LHFSH 3.04(2.71～3.90) 2.38(1.85～2.91)－3.292 0.001b TT(ng/dL) 50.35(41.99～56.15) 45.46(28.43～58.29)－1.156 0.247?

2.3 HOMA-IR與骨代謝標志物等的相關系數比較 HOMA-IR 與BMI 呈 顯 著 正 相 關 (r＝0.347，P＜0.001)；多 囊 組HOMA-IR 與LH/FSH 呈 正 相 關(r＝0.236，P＜0.05)，但在IR型多囊組和非IR型多囊組二者沒有相關性；多囊組HOMA-IR與TPINP、N-MID、VD-T呈負相關，相關系數為－0.529(P＜0.001)，－0.434(P＜0.001)，－0.352(P＜0.001)；IR型多囊組的HOMA-IR與TPINP、N-MID、VD-T的相關系 數 為－0.632 (P＜0.001)，－0.683 (P＜0.001)，－0.401(P＜0.001)，見表3。IR型多囊組HOMA-IR與TPINP、N-MID、VD-T的散點圖，見圖1 ～3；非IR型 多 囊 組 的HOMA-IR 與TPINP、N-MID、VD-T 的相 關 系 數 為－0.552 (P＜0.001)，－0.428 (P＜0.001)，－0.217(P＜0.05)，見表3。非IR型多囊組的HOMA-IR與TPINP、N-MID、VD-T散點圖見圖4～6。

圖1 IR型多囊組HOMA-IR與TPINP 的散點圖

圖2 IR型多囊組HOMA-IR與N-MID的散點圖

圖3 IR型多囊組HOMA-IR與VD-T的散點圖

圖4 非IR型多囊組HOMA-IR與TPINP 的散點圖

圖5 非IR型多囊組HOMA-IR與N-MID的散點圖

圖6 非IR型多囊組HOMA-IR與VD-T的散點圖

表3 HOMA-IR與骨代謝標志物等的相關系數比較(r)

2.4 IR型多囊卵巢發病的多因素Logistic回歸分析 將IR型和非IR型多囊組一般資料及檢測項目比較中差異具有統計學意義的項目設置為因變量，PCOS患者發生胰島素抵抗設置為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示N-MID降低、VD-T缺乏或不足是PCOS患者發生胰島素抵抗的獨立影響因素，見表4。

表4 IR型多囊卵巢發病的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

骨質疏松癥被稱為一種寂靜的流行病，僅僅在發生骨折等嚴重并發癥時才會被發現，目前診斷金標準為雙能X線吸收測定骨密度，但其方法具有放射性且觀察變化時間周期較長，加之骨質疏松癥發病率不斷升高[8]，國際骨質疏松基金會(IOF)推薦使用血清學骨代謝標志物作為早期快速發現、診斷骨質疏松的靈敏指標。目前已有相關研究表明胰島素抵抗與骨代謝之間存在一定的相互關系[9-10]，此次研究旨在討論PCOS這一特殊疾病狀態下的性腺激素、糖代謝與骨代謝之間相互作用的機制。

研究結果多囊組的LH、LH/FSH、TT明顯高于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，符合PCOS的臨床特征；反映成骨細胞功能的骨形成標志物TPINP和反映骨轉化速率的N-MID明顯低于對照組，但反映破骨細胞功能的骨吸收標志物β-CTX與對照組差異不具有統計學意義(P＞0.05)，與霍麗靜等[11]的研究結果相一致。骨形成減少且骨形成速率降低，使機體骨量的動態平衡遭到破壞，是導致PCOS患者骨量降低、骨質流失的原因。進一步研究發現，IR型多囊組的TPINP、N-MID、VD-T同樣明顯低于非IR型多囊組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，說明此三項指標可影響PCOS患者發生胰島素抵抗，同時胰島素抵抗可影響骨代謝標志物，對臨床用藥及預后有積極提示作用[12]。相關性分析顯示IR 型多囊組的HOMA-IR 與TPINP、N-MID、VD-T的相關系數絕對值明顯高于多囊組和非IR型多囊組，提示IR型PCOS患者的成骨細胞功能降低，骨轉化速率減慢，維生素D不足或(和)缺乏[13-14]。本次研究多因素回歸分析提示骨轉化速率減慢，維生素D不足或(和)缺乏是PCOS患者胰島素抵抗的獨立影響因素。在PCOS患者中由于激素水平的紊亂影響糖代謝而造成胰島素抵抗，胰島素抵抗的增強可降低成骨細胞和破骨細胞的生理活性，進而降低骨轉化速率[15]。骨代謝異常同樣能影響機體胰島素的分泌和對胰島素的敏感程度[16]，從而加劇了PCOS患者的病情。

綜上所述，在PCOS合并胰島素抵抗患者中，骨形成標志物(TPINP、N-MID)和VD-T血清指標存在明顯的負相關，并且相關性在IR型PCOS患者中更為明顯，胰島素抵抗的程度較單純的PCOS患者要重。其可作為PCOS合并骨代謝異?；颊忒熜ПO測的有效指標，具有較高的臨床應用價值。同時本次研究發現中青年女性骨代謝標志物異常率高，提示臨床應盡早關注女性骨代謝情況，尤其是PCOS患者應同時關注骨代謝情況，建議進行聯合早篩查早治療早干預。本次研究不足之處在于納入的受試者樣本量較少，需擴大納入對象進一步深入研究PCOS與胰島素抵抗和骨代謝確切的分子機制。