張欣欣：乙型肝炎“大三陽”和“小三陽”的區別

本刊記者:陳詞

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張欣欣：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科主任醫師、教授、博士生導師。瑞金醫院臨床研究中心主任、臨床病毒研究室主任；中華醫學會肝病學分會常委、中華醫學會微生物與免疫學會常委，曾任上海醫學會醫學病毒學分會主任委員。

主要從事傳染病的臨床醫療及科研工作，特別是乙型肝炎病毒、流感病毒、新冠病毒等的診斷治療預防及發病機制的研究，注重將臨床醫療問題與基礎研究相結合。曾先后赴法國國立健康與醫學研究院、法國國家科研中心分別進行乙型肝炎病毒基因變異、丙型肝炎治療性疫苗的研究。回國后作為課題負責人先后承擔/完成國家科技重大專項“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”課題、國家重點基礎研究發展計劃（973）課題、國家自然科學基金、上海市科委重點課題、上海市領軍人才計劃、上海市優秀學科帶頭人計劃、衛生局優秀學科帶頭人計劃、上海交通大學醫學院優秀學科帶頭人計劃、法國羅大地區合作計劃等42項課題。在國內外核心期刊上發表論著、綜述等226篇，其中在Lancet、PNAS、J Hepatol、Gut、CMI、JID、JCM、EMI等SCI收錄雜志上發表論文66篇。2015年作為副主編出版漢法醫學大辭典。在HCV、HBV等研究中獲得專利二項。所指導的研究生獲得2011年、2013年、2016年上海市優秀研究生成果，2017年上海交通大學優秀博士生提名。2015-2018年擔任J Hepatology編委。2010年獲得醫學院優秀教師、2011年上海交通大學優秀教師、2010-2011年度上海市女醫師協會科技鼓勵獎、2016年度上海市三八紅旗手稱號。擔任上海市醫學病毒學專科分會主委期間獲得2011年度表揚專科、2012年度上海市醫學會專科委員會優秀主任委員。作為第一完成人獲得2009年度、2010年度上海醫學科技獎二等獎，2010年上海市科學技術獎三等獎、2010年法國科學院中法合作“GILLES KAHN”獎，2015年嘉定區科技功臣，2016年獲教育部科學技術進步獎二等獎，2017年獲中華醫學科技進步二等獎。

記者問：乙型肝炎“大三陽”和“小三陽”有什么區別？

張欣欣教授：我們知道這兩種乙型肝炎在臨床上都是比較常見的，那么它有哪些區別呢？首先，他們的發病機制不同。e抗原陽性慢乙肝，e抗原在慢性乙肝發病過程當中，起到了一個很重要的作用，可以導致免疫耐受的情況。e抗原由乙型肝炎病毒前C/C基因編碼合成的，是一個分泌性的蛋白，在致病的過程當中，它可以對宿主的免疫應答產生一個抑制的弱化作用。所以這兩種類型的乙肝，它在整個的發病機制上是不一樣的。

第二點在臨床特點上不一樣。慢性乙型肝炎病毒感染的過程當中，它可以分成幾個階段，包括免疫耐受、免疫激活和免疫清除，還有一個低復制水平期和一個HBV的再激活。那么e抗原陽性的慢乙肝差不多相當于一個免疫清除的階段，而e抗原陰性的慢乙肝相當于HBV再激活的狀態。這兩種類型的肝炎，在表面抗原、DNA的載量，ALT的水平以及組織學的變化上也是不一樣的，除了e抗原狀態不一樣，這些情況也是不一樣的，有其各自的臨床特點。

第三點不同就是病毒特征不同。e抗原陰性的慢乙肝，它是有一種特殊類型的乙肝病毒導致的，是不能產生抗原的，或者不能表達e抗原的，是這樣的一種病毒突變株導致的。而e抗原陽性的慢乙肝，除了在臨床上的特點不同以外，它的病毒特征其實相差也是比較大的。包括肝細胞里面的ccc DNA和血液里面的HBV DNA的載量也是陽性的患者要顯著高于陰性的患者。

第四個不同就是對治療的應答不同。目前很多研究發現抗病毒治療以后，特別是核苷（酸）類的藥物治療了以后，在HBV DNA陰轉和ALT的復常上都是e抗原陽性的慢乙肝明顯的低于e抗原陰性的慢乙肝。

記者問：乙型肝炎“大三陽”和“小三陽患者在治療有什么區別？

張欣欣教授：通過核苷或者核苷酸類似物的治療，初治患者和經治患者效果也是有差別的。

就表面抗原的消失來說，對初治患者，e抗原陽性的慢乙肝會顯著高于e抗原陰性的慢乙肝。這在很多的研究當中，包括美國的和歐洲的都發現這樣一個現象。但是如果對于核苷（酸）藥物經治的患者情況卻不是這樣，對于經治的患者往往是e抗原陰性的患者的表面抗體的陰轉上會有一個較大的比例。原因可能是因為經治患者通過核苷酸藥物的長期治療，病毒載量已經降低到相當低的水平，包括表面抗原也是比較低的水平，相比于陽性患者來說，陰性患者這兩個都是比較低的狀態，這樣的情況使得在給予后續的干擾素的治療會獲得不同的應答效果，而這個時候往往是e抗原陰性的慢乙肝，表面抗原的消失機會更大，也就是我們說的臨床治愈。

因此也是根據這兩種類型的慢乙肝的不同，指南上給出的療程也是不一樣的。

如果沒有肝硬化，e抗原陽性的患者在治療一年以后，如果e抗原血清轉換，那么再至少鞏固三年才能考慮停藥，當然如果是延長治療可以減少復發，但是如果e抗原初始治療階段是陰性的患者，那么他的治療的時間就要延長，一般是要求到表面抗原消失以后才能停藥，這個也是根據它的臨床特點，不同指南給出的療程的意見也是不一樣的，包括治療方案的調整也是不一樣的。

因此剛才我跟大家一起討論的就是有關e抗原陽性的慢乙肝和e抗原陰性的慢乙肝，它們之間的差別，從發病機制、病毒學特征、臨床特征和治療應答的不同，給到的提示就是我們在抗病毒治療過程當中，藥物的選擇、療程的確定和治療開始的時間，要根據這些不同的情況和特點來選擇，這樣才能最大的程度上達到臨床治愈的效果。