CEA、CA19-9、CA125、AFP在血液透析CKD合并惡性腫瘤患者中的表達(dá)及其診斷效能研究

張廣璐

河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院腎內(nèi)科，河北邢臺(tái) 054000

慢性腎臟病(CKD)為腎內(nèi)科常見疾病，有文獻(xiàn)指出，維持性血液透析是治療終末期腎病的有效手段，但發(fā)生惡性腫瘤的概率明顯增高，是普通人群的7倍[1]。因此，關(guān)于血液透析CKD患者腫瘤標(biāo)志物的研究已成為一項(xiàng)重點(diǎn)。近年來，越來越多的研究表明，各類腫瘤標(biāo)記物在惡性腫瘤診斷、病情和預(yù)后評(píng)估中有重要臨床價(jià)值[2-3]。目前，研究較多的腫瘤標(biāo)志物有癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)、甲胎蛋白(AFP)，在肺癌[4]、肝癌[5]、卵巢癌[6]、結(jié)直腸癌[7]等惡性腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用價(jià)值已得到臨床證實(shí)，但臨床鮮有上述腫瘤標(biāo)志物對(duì)血液透析CKD合并惡性腫瘤診斷效能的報(bào)道，且關(guān)于上述各項(xiàng)指標(biāo)與患者腎功能相關(guān)性的研究較少。鑒于此，本研究嘗試探討CEA、CA19-9、CA125、AFP在不同腎功能CKD患者中的表達(dá)及診斷血液透析CKD合并惡性腫瘤的效能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年9月至2020年3月在本院進(jìn)行血液透析的CKD合并惡性腫瘤的68例患者作為研究組，其中男39例，女29例；年齡45～75歲，平均(59.86±6.01)歲；惡性腫瘤類型：胃腸道腫瘤27例，肺癌19例，肝癌9例，泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤13例。按照1∶1配對(duì)原則選取同期進(jìn)行血液透析CKD無惡性腫瘤的68例患者作為對(duì)照A組，其中男36例，女32例；年齡43～75歲，平均(58.74±6.59)歲。按照1∶1配對(duì)原則選取同期非血液透析CKD合并惡性腫瘤的68例患者作為對(duì)照B組，其中男33例，女35例；年齡44～77歲，平均(59.15±6.31)歲；惡性腫瘤類型：胃腸道腫瘤26例，肺癌23例，肝癌7例，泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤12例。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》中CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)自主行為能力良好，能配合完成研究；(3)近3個(gè)月無感染性疾病史；(4)無帕金森病、老年癡呆等；(5)患者知曉本研究，已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心腦血管疾病患者；(2)血液系統(tǒng)疾病患者；(3)急診需行手術(shù)治療患者；(4)近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生心血管事件或3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療患者；(5)傳染性疾病患者；(6)惡性腫瘤終末期患者。

1.3方法

1.3.1一般資料統(tǒng)計(jì)方法 采用本院自制“CKD患者一般資料”統(tǒng)計(jì)量表，內(nèi)容包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、合并疾病、原發(fā)病、血液透析時(shí)間、惡性腫瘤類型等。

1.3.2實(shí)驗(yàn)材料 CEA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自濰坊市康華生物技術(shù)有限公司，CA19-9、CA125檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京華科泰生物技術(shù)有限公司，AFP檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京利德曼生化股份有限公司，尿酸(UA)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司，尿素氮(BUN)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自寧波美康生物科技股份有限公司，肌酐(Cr)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自寧波普瑞柏生物技術(shù)有限公司。

1.3.3檢測(cè)方法 研究組、對(duì)照A組于入院第1次血液透析后次日清晨采集空腹靜脈血5 mL，對(duì)照B組于入院次日清晨采集空腹靜脈血5 mL，均以3 500 r/min離心處理5 min，取血清置于-70 ℃保存?zhèn)溆谩２捎没瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清CA19-9、CA125水平，采用磁微粒化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清AFP水平，采用尿酸酶過氧化物酶藕聯(lián)法檢測(cè)血清UA水平，采用電極法檢測(cè)血清BUN水平，采用肌氨酸氧化酶耦聯(lián)/終點(diǎn)法檢測(cè)血清Cr水平。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。

1.4觀察指標(biāo) (1)3組患者一般資料、腎功能指標(biāo)(UA、BUN、Cr)及血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9、CA125、AFP)水平;(2)不同CKD分期患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，CKD分期參照《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》[8]分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期;(3)探究血清CEA、CA19-9水平與腎功能指標(biāo)及CKD分期的關(guān)系;(4)探究血清CEA、CA19-9、CA125、AFP對(duì)血液透析CKD合并惡性腫瘤的診斷效能。

2 結(jié) 果

2.13組患者一般資料及腎功能指標(biāo)比較 3組患者年齡28～72歲，組間年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、合并疾病、原發(fā)病、血液透析時(shí)間、惡性腫瘤類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者血清UA、BUN、Cr水平均高于對(duì)照組B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料及腎功能指標(biāo)比較

組別n原發(fā)病慢性腎炎糖尿病腎病高血壓腎小球硬化多囊腎狼瘡性腎炎慢性腎盂腎炎血液透析時(shí)間<3個(gè)月≥3個(gè)月研究組6821(30.88)17(25.00)10(14.71)6(8.82)5(7.35)9(13.24)29(42.65)39(57.35)對(duì)照A組6817(25.00)18(26.47)12(17.65)7(10.29)3(4.41)11(16.18)32(47.06)36(52.94)對(duì)照B組6816(23.53)19(27.94)15(22.06)8(11.76)4(5.88)6(8.82)--F/χ24.1630.268P0.9400.605

注：-表示無數(shù)據(jù)；與對(duì)照B組比較，*P<0.05。

2.23組患者各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 研究組患者血清CEA、CA19-9、CA125、AFP水平均高于對(duì)照A組，CA125水平高于對(duì)照B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3不同CKD分期患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 隨著CKD分期增加，血清CEA、CA19-9水平逐漸升高，各分期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同CKD分期患者血清CA125、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同CKD分期患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4CEA、CA19-9與腎功能指標(biāo)及CKD分期的關(guān)系 Spearman相關(guān)分析顯示，血清CEA與UA(r=0.850)、BUN(r=0.702)、Cr(r=0.623)、CKD分期(r=0.546)均呈正相關(guān)(P<0.05)；血清CA19-9與UA(r=0.823)、BUN(r=0.704)、Cr(r=0.633)、CKD分期(r=0.648)均呈正相關(guān)(P<0.05)。見圖1(CKD分期賦值：Ⅰ期=1，Ⅱ期=2，Ⅲ期=3，Ⅳ期=4，Ⅴ期=5)。

圖1 CEA、CA19-9與CKD分期及腎功能指標(biāo)的關(guān)系

2.5各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)血液透析CKD合并惡性腫瘤的診斷效能 繪制血清CEA、CA19-9、CA125、AFP診斷血液透析CKD合并惡性腫瘤的ROC曲線，見圖2。ROC曲線顯示，各項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷的AUC最高，為0.894，最佳診斷靈敏度、特異度分別為80.88%、82.35%。見表4。

表4 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)血液透析CKD合并惡性腫瘤的診斷效能

圖2 各項(xiàng)指標(biāo)診斷血液透析CKD合并惡性腫瘤的ROC曲線

3 討 論

CKD是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)及功能障礙>3個(gè)月，或腎小球?yàn)V過率下降>3個(gè)月[9]。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國(guó)CKD的發(fā)病率為9.4%～12.1%，且呈逐漸升高趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命健康[10]。CKD有尿毒癥毒素的毒性作用，且其治療可引起血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等功能紊亂，增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。惡性腫瘤及其治療又可加重腎功能損害，因此，早期發(fā)現(xiàn)CKD患者是否發(fā)生惡性腫瘤對(duì)臨床治療有重要意義。

目前，血清腫瘤標(biāo)志物已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的診斷、病情評(píng)估等，具有檢測(cè)便捷、可重復(fù)性高、客觀性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)。其中CEA是1項(xiàng)廣譜性腫瘤標(biāo)志物，在健康人血清中有微量存在，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者血清中水平明顯升高，在療效判斷、監(jiān)測(cè)病情發(fā)展和預(yù)后評(píng)估方面的應(yīng)用較為廣泛[11-12]。但CEA特異性不強(qiáng)，在惡性腫瘤早期診斷方面的優(yōu)勢(shì)不是很突出[13]。CA是一類黏蛋白型糖類蛋白，由腫瘤細(xì)胞表面的抗原物質(zhì)或腫瘤細(xì)胞合成、分泌，其中研究較多的包括CA19-9、CA125，在多種惡性腫瘤患者血清中其水平均明顯升高[14]。AFP是胎兒時(shí)期肝臟合成的糖蛋白，健康人體內(nèi)幾乎呈無表達(dá)狀態(tài)，大約80%的肝癌患者血清AFP水平升高，在生殖細(xì)胞腫瘤中出現(xiàn)AFP陽(yáng)性率為50%，在卵巢癌或肺癌及肝硬化等患者中亦可出現(xiàn)不同程度的升高，是惡性腫瘤診斷和病情評(píng)估較理想的標(biāo)志物[15-16]。血液透析作為CKD的重要治療方法，可替代腎臟清除CKD患者體內(nèi)的代謝廢物、維持電解質(zhì)和酸堿平衡，但腎功能損害和血液透析對(duì)多種蛋白類物質(zhì)代謝的不同程度影響，可能導(dǎo)致包括腫瘤標(biāo)志物在內(nèi)的某些蛋白成分的血液水平發(fā)生改變，從而影響腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值[17-18]。林少唯等[19]研究顯示，CKD患者血清中多種腫瘤標(biāo)志物水平異常升高，可增加惡性腫瘤診斷的假陽(yáng)性率。本研究發(fā)現(xiàn)，CKD合并惡性腫瘤患者血清CEA、CA19-9、CA125、AFP水平均明顯高于未合并惡性腫瘤患者。蔡莎莎等[20]針對(duì)卵巢良性腫瘤合并CKD患者的研究發(fā)現(xiàn)，其血清CA125、CEA、CA19-9水平均明顯升高，支持本研究結(jié)果。

本研究中進(jìn)行血液透析CKD合并惡性腫瘤患者血清CA125水平高于未進(jìn)行血液透析CKD合并惡性腫瘤患者，提示血液透析可導(dǎo)致CA125水平升高，從而影響其診斷惡性腫瘤的價(jià)值。低通量和高通量透析膜分別能通過相對(duì)分子質(zhì)量為5×103和50×103以下的物質(zhì)，各種腫瘤標(biāo)志物的相對(duì)分子質(zhì)量不同，部分腫瘤標(biāo)志物可通過高通量透析膜被清除，從而導(dǎo)致血液透析和無血液透析CKD合并惡性腫瘤患者血清CEA、CA19-9、CA125、AFP的變化趨勢(shì)不同。本研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行血液透析的CKD合并惡性腫瘤患者血清UA、BUN、Cr水平均高于未血液透析患者，且隨著CKD分期增加，血清CEA、CA19-9水平逐漸升高，二者與患者腎功能指標(biāo)、CKD分期均密切相關(guān)。提示長(zhǎng)期血液透析可加重患者的腎臟損傷，而隨著腎臟損傷的加重，其對(duì)患者血清CEA、CA19-9的影響逐漸升高，從而影響其診斷惡性腫瘤的價(jià)值。由此可見，對(duì)進(jìn)行血液透析的CKD患者進(jìn)行惡性腫瘤診斷、病情評(píng)估，不能單一采用1種腫瘤標(biāo)志物，需聯(lián)合應(yīng)用多種腫瘤標(biāo)志物。通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清CEA、CA19-9、CA125、AFP聯(lián)合檢測(cè)診斷血液透析CKD合并惡性腫瘤的AUC高達(dá)0.894，大于各項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)，可彌補(bǔ)血液透析、腎功能損害引起的單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物診斷的不足，有助于惡性腫瘤的早期檢出。

綜上所述，腎功能損害、血液透析均可對(duì)CKD患者血清CEA、CA19-9、CA125、AFP水平造成一定影響，從而影響其診斷惡性腫瘤的價(jià)值，不利于CKD合并惡性腫瘤的早期檢出。血清CEA、CA19-9、CA125、AFP聯(lián)合檢測(cè)有助于提高其診斷效能，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。本研究明確了CEA、CA19-9、CA125、AFP在不同腎功能患者中的表達(dá)及對(duì)血液透析CKD合并惡性腫瘤的診斷效能，但受樣本量較少的限制，本研究結(jié)果可能存在一定偏倚，后續(xù)工作中將持續(xù)納入更多樣本量，以提高研究結(jié)果的可信度。