血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag聯(lián)合檢測(cè)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后價(jià)值分析

鄭良建，榮麗雯，袁夢(mèng)珍，凌 華，張紅艷

1.成都市第三人民醫(yī)院腫瘤二科，四川成都 610031;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院(東院)檢驗(yàn)科，四川成都 610101

肺癌是肺部原發(fā)性惡性腫瘤，列中國(guó)乃至全球惡性腫瘤發(fā)病和死亡之首[1]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為肺癌常見病理類型，占肺癌全部病例的80%～85%[2]。目前，NSCLC預(yù)后判斷依賴于TNM分期，但是現(xiàn)有的分期系統(tǒng)不夠完善，具有相同分期的患者仍會(huì)出現(xiàn)不同的預(yù)后結(jié)局。因此，臨床上迫切需要有效的輔助指標(biāo)來預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況，以實(shí)現(xiàn)患者治療前的風(fēng)險(xiǎn)分層，精確指導(dǎo)其個(gè)體化治療[3]。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)是肺重要的解毒酶，可以參與維持體內(nèi)氧化還原狀態(tài)平衡，并參與對(duì)致癌物質(zhì)的降解和排泄[4]。鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤發(fā)病過程中其水平可異常升高[5]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)均為新型炎癥指標(biāo)，在諸多炎癥性疾病和惡性腫瘤中有十分重要的評(píng)估價(jià)值[6]。但目前國(guó)內(nèi)少見PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag與NSCLC預(yù)后關(guān)系的研究，為此，本研究分析了血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag預(yù)測(cè)NSCLC預(yù)后的價(jià)值，希望為臨床工作提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并征得成都市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取2016年1月至2017年7月成都市第三人民醫(yī)院收治的131例NSCLC患者作為觀察組，其中男78例，女53例；年齡18～80歲，平均(61.10±5.63)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(22.34±2.91)kg/m2；吸煙史52例。另選取同期在成都市第三人民醫(yī)院體檢的60例健康者作為對(duì)照組，其中男37例，女23例；年齡20～78歲，平均(62.36±5.07)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(22.47±2.38)kg/m2；吸煙史23例。兩組受試者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)NSCLC經(jīng)病理活檢確診[1]；(2)無遠(yuǎn)處縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)無凝血系統(tǒng)及骨髓造血系統(tǒng)疾病；(4)精神正常，無認(rèn)知功能障礙；(5)納入本研究之前未接受與NSCLC有關(guān)的治療；(6)依從性好，可配合完成隨訪；(7)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)轉(zhuǎn)移癌；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并自身免疫性疾病；(4)心、肝、腎、肺、腦等重要功能障礙；(5)妊娠期或哺乳期婦女；(6)隨訪期間失訪；(7)病歷資料不完整。

1.3研究方法 受試者臨床資料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史等，入院次日清晨采集肘靜脈血5 mL，采用Hitachi日立超速離心機(jī)(上海實(shí)維實(shí)驗(yàn)儀器技術(shù)有限公司)，3 000 r/min離心15 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清GSTP1、SCC-Ag水平。GSTP1試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，SCC-Ag試劑盒由上海梵態(tài)生物科技有限公司提供。采用MEK-7222K全自動(dòng)血液分析儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算PLR、NLR，試劑盒由上海鈺博生物科技有限公司提供。所有操作嚴(yán)格按照操作說明書執(zhí)行。所有患者出院后進(jìn)行3年電話和門診相結(jié)合的隨訪，統(tǒng)計(jì)隨訪期間的存活和死亡人數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag水平比較 觀察組血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag水平比較

2.2不同臨床病理特征及預(yù)后患者血清 PLR、NLR水平比較 不同性別、年齡、病理類型的患者血清 PLR、NLR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腫瘤最大徑≥3 cm的患者血清 PLR、NLR水平均高于腫瘤最大徑<3 cm的患者，TNM分期為Ⅱ期的患者血清 PLR、NLR水平均高于TNM分期為Ⅰ期的患者，隨訪3年死亡患者血清 PLR、NLR水平均高于存活患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同臨床病理特征及預(yù)后患者血清 PLR、NLR水平比較

2.3不同臨床病理特征及預(yù)后的患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平比較 不同性別、年齡、腫瘤最大徑、病理類型的患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TNM分期為Ⅱ期的患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平均高于TNM分期為Ⅰ期的患者，隨訪3年死亡患者血清GSTP1、SCC-Ag水平均高于存活患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同臨床病理特征及預(yù)后患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平比較

續(xù)表3 不同臨床病理特征及預(yù)后的患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平比較

2.4血清PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag預(yù)測(cè)NSCLC患者隨訪3年死亡的價(jià)值 血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)NSCLC患者隨訪3年死亡的ROC曲線下面積為0.878(95%CI：0.752～1.000)，靈敏度為76.9%，特異度為94.9%，陽性預(yù)測(cè)值為93.8%，陰性預(yù)測(cè)值為80.4%，準(zhǔn)確度為85.9%，見圖1、圖2。

圖1 血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag預(yù)測(cè)NSCLC患者隨訪3年死亡的ROC曲線

圖2 131例NSCLC患者隨訪3年期間的Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

NSCLC的發(fā)病涉及吸煙、結(jié)核、職業(yè)暴露、肺部慢性炎癥、大氣污染、基因突變等，手術(shù)是目前治療NSCLC的重要手段，術(shù)后5年生存率為36%～82%[7]，預(yù)后差異大，早期評(píng)估患者預(yù)后對(duì)于制訂個(gè)性化治療方案有重要意義。

GSTP1是體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的Ⅱ相代謝酶之一，也是抗癌變和細(xì)胞抗損傷的主要解毒系統(tǒng)，能夠參與機(jī)體內(nèi)抗氧化過程及保護(hù)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的合成、儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)過程，其主要存在于肝臟內(nèi)，在腎臟、睪丸、卵巢、小腸等組織中也有少量存在。有研究顯示，GSTP1基因多態(tài)性會(huì)引起其表達(dá)的相應(yīng)酶的不同活性，造成解毒功能改變，增加特定腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，GSTPl在乳腺癌、NSCLC、前列腺癌、卵巢癌、胃癌等腫瘤組織中存在異常表達(dá)，提示GSTPl與腫瘤發(fā)病及進(jìn)展關(guān)系密切[9]。有報(bào)道顯示，GSTPl低表達(dá)可促進(jìn)腫瘤發(fā)生，GSTPl過表達(dá)可增強(qiáng)癌細(xì)胞的抗藥性，表明GSTPl與腫瘤發(fā)生和化療耐藥相關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示，GSTP1在NSCLC中呈高表達(dá)，并且與患者TNM分期及隨訪3年生存情況有關(guān)，猜測(cè)GSTP1影響NSCLC發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的機(jī)制可能與其“CpG島”甲基化或GSTPl基因多態(tài)性有關(guān)[11]。SCC-Ag是重要腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)惡性腫瘤發(fā)生時(shí)，SCC-Ag可通過細(xì)胞增殖釋放入血，引起外周血中SCC-Ag水平異常升高。SCC-Ag水平在臨床上升高多見于宮頸癌、肺癌等。本研究結(jié)果顯示，SCC-Ag在NSCLC中呈高表達(dá)，并且與患者TNM分期及隨訪3年生存情況有關(guān)，這與既往研究有符合之處[12-13]，提示SCC-Ag有望成為評(píng)估NSCLC發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后的生物標(biāo)志物。PLR、NLR是反映炎癥狀態(tài)的有效指標(biāo)，其數(shù)值升高與多種癌癥預(yù)后較差有關(guān)。NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，中性粒細(xì)胞代表機(jī)體炎癥，淋巴細(xì)胞代表機(jī)體免疫反應(yīng)，惡性腫瘤發(fā)生時(shí)，機(jī)體處于一個(gè)慢性炎癥狀態(tài)，機(jī)體淋巴細(xì)胞比例明顯下降，中性粒細(xì)胞比例明顯升高，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例嚴(yán)重失衡。PLR為血小板與淋巴細(xì)胞的比值，血小板來源于巨噬細(xì)胞，可參與炎癥、免疫、腫瘤形成等多個(gè)病理生理過程。機(jī)體在炎癥狀態(tài)下巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的血小板會(huì)增多，機(jī)體的淋巴細(xì)胞會(huì)大量凋亡，故PLR作為一種新型炎癥指標(biāo)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單個(gè)血小板計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。有研究證實(shí)，PLR、NLR在食管癌、卵巢癌、口腔癌等預(yù)后評(píng)估中有一定價(jià)值[14-15]。本研究結(jié)果顯示，PLR、NLR在NSCLC中呈升高趨勢(shì)并且與患者腫瘤最大徑、TNM分期及隨訪3年生存情況有關(guān)，這與上述研究中的報(bào)道結(jié)果有相似之處。本研究的ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)NSCLC患者隨訪3年死亡的ROC曲線下面積為0.878(95%CI：0.752～1.000)，靈敏度為76.9%，特異度為94.9%，準(zhǔn)確度為85.9%，提示血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSCLC預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag在NSCLC患者外周血中水平較高，其聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSCLC的發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。