飲食干預在類風濕性關節炎中的作用研究進展

肖 佳， 于 婧， 林高節， 馬家歡， 倪燮鄰， 邵毅恒， 熊智強， 王光強， 艾連中， 夏永軍 上海理工大學醫療器械與食品學院， 上海 200093

類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種慢性全身性的，以滑膜炎癥、關節腫脹積液和疼痛為特征的自身免疫性疾病，患者往往伴隨著全身性關節疼痛、軟骨損傷和功能障礙。目前臨床上常用非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs, NSAIDs)、抗風濕藥(Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs)緩解或手術修復[1]，其中非甾體抗炎藥主要通過抑制環氧合酶(Cyclooxygenase, COX)的活性或前列腺素水平來抑制炎癥和疼痛，無法根治RA[2]；而抗風濕藥甲氨蝶呤、TNF-α拮抗劑和雷公藤多苷等盡管可以在一定程度上減緩RA進展和關節破壞，但卻具有很強的肝腎毒性等副作用[3]，這些不足和副作用推動我們繼續尋找合適治療策略。

遺傳和環境刺激是RA發病的重要原因，其中環境因素導致的機體免疫系統應答異常是最常見的誘因。許多環境因素被證明與RA發病有關，如藥物濫用、激素刺激、過度勞累、細菌感染、吸煙和不良飲食等[4]。在這些因素中，飲食因其與人們日常生活息息相關，是最值得關注的RA風險因素，很多研究已經證實高脂、高糖以及高鹽都是導致RA發生的危險因素，地中海飲食、素食及高膳食纖維和不飽和脂肪酸飲食會對RA帶來益處。

一項調查指出[5]有33%～75%的RA患者認為食物對其癥狀的嚴重程度起著重要作用，20%～50%的患者愿意嘗試通過飲食控制來減輕他們的痛苦?？梢?，盡管藥物治療是RA防治的主要手段，但常因其不良副作用及昂貴價格而被患者抵觸，相對的通過飲食調控RA可能是一種簡單經濟的輔助干預措施。本文總結了國內外近年來關于飲食干預對RA影響的報道，以期為RA的預防和治療提供新的思路和證據。

1 RA的發病和調控機制

雖然RA的病因尚未確定，但是RA的發病機制、病理表現和控制手段已經比較明確，主流的治療手段主要是從改善炎癥水平、緩解關節疼痛和抑制自身免疫過度反應等方面入手。RA發病早期，某些誘導因素長期刺激免疫系統使人體出現炎癥反應，此時巨噬細胞會產生促炎細胞因子TNF-α，IL-1β和IL-6等，并呈遞抗原給T細胞，促炎因子刺激樹突狀細胞激活并誘導T細胞分化為特異性Tfh細胞與Th17細胞增殖分化，并轉移到全身各處[6]。Tfh細胞主要作用靶細胞是B細胞，可以促使B細胞增殖分化產生大量免疫球蛋白和類風濕因子(rheumatoid factor, RF)導致免疫復合物和自身抗體(Anti-citrullinated peptide antibodies, ACPAs)的形成，這些自身抗體沉積在滑膜上或通過血管滲透到關節中，進一步加劇疾病免疫反饋回路[7]；而Th17細胞會產生特異性細胞因子IL-17，IL-17對滑膜細胞具有刺激作用，使滑液產生蛋白酶，導致軟骨和滑膜組織的分解，這些碎片浸潤關節可以進一步可加劇軟骨分解和骨骼畸變，使關節組織增生惡化[8, 9]，對類風濕性關節炎患者病情的進展起到重要推動。(環境因素誘導RA發病的機制見圖1)。

圖1 環境因素誘導RA發病的機制

其中，飲食在RA發病中作用尤為值得關注，一方面受損的腸屏障可能會使食物成分或微生物進入血流，從而直接引發免疫炎癥；而另一方面，不健康的飲食結構會帶來營養不良、腸道菌群失調、低度慢性炎癥、代謝紊亂和機體氧化水平升高等，影響人體免疫平衡，導致自身免疫性疾病的發生。

2 不同飲食結構對類風濕性關節炎的影響

2.1 高脂飲食

長期高脂飲食(High fat diet, HFD)會導致全身性低度慢性炎癥，引發內分泌失調和代謝紊亂，降低腸道屏障完整性和菌群多樣性，影響免疫系統平衡，被列為導致RA的危險因素之一，HFD患者的RA通常比普通的RA更為嚴重，并且抗TNF-α藥物對治療肥胖的RA患者無效[10]。

HFD對RA的風險是多方面的，首先HFD會促使一些炎癥因子和促炎細胞水平的增加，給人體造成炎癥環境。HFD小鼠在膠原誘導RA發病后的癥狀比正常小鼠更為強烈，血清中抗IgG水平更高，其Th17細胞數量和脾細胞的IL-17 mRNA表達水平也均升高[11]。HFD會促進炎癥因子的產生，MOORE等人[12]發現肥胖的RA小鼠的血清中Th17細胞的數目較高，且致炎因子IL-1β、IL-17、TNF-α濃度明顯增加，這引發了與RA相關的免疫炎癥。一種可溶性蛋白(AZGP1)與癌癥等惡性病發生密切相關，有研究報道HFD會導致AZGP1增加，AZGP1作為惡病質誘導因子可以介導Th17細胞活化，加劇RA的嚴重性[13]。SUZUKI等人[14]發現HFD小鼠的環氧合酶-2的表達高于正常飲食的小鼠，用抗IL-6抗體治療可以緩解其RA病情。2015年的一項包含33 456人的病例研究[15]得出血清膽固醇升高與RA發生有關，RA患者的總膽固醇(TC)和甘油三酸酯(TGs)水平比健康組更高，并且這一趨勢在女性患者中更為顯著，這可能表明高脂飲食對女性患RA風險更高。

此外，肥胖的RA小鼠具有更高的關節炎指數得分和更嚴重的病理損傷，JHUN等人[11]認為肥胖可以通過Th17細胞分化及IL-17生成加重小鼠的關節炎，肥胖的RA小鼠的血清和滑膜上Th17細胞數目較高，IL-17的表達也很高。這些表明肥胖是一個重要的RA風險因素，而高脂飲食幾乎不可避免的會導致肥胖。

2.2 高糖及高鹽飲食

高糖飲食對RA的危害性同樣不容忽視，一項來自英國NHS(National Health Service)的研究追蹤了79 570名女性20年來的飲料消費信息，發現每天攝入≥1份含糖飲料的婦女的RA陽性風險增加了63%，并且55歲后的婦女該趨勢與RA關聯性更強[16]。DE CHRISTOPHER等人[17]通過對1209名20歲～30歲年輕人的飲食調研發現，經常飲用高果糖甜軟飲料會引起糖基化產物過多積累，它們越過腸道邊界進入其他組織會促進炎癥，會增加年輕人患RA 風險。

而高鈉高鹽的攝入對RA風險主要體現在高鹽飲食會誘導血清糖皮質激素激酶-1(SGK-1)表達，觸動自身免疫，激活更多巨噬細胞，增加Th17細胞分化和抑制Treg細胞調節因子作用[18]。另外鈉鹽的過量攝入可能會增強其他環境因素的有害影響，JIANG等人[19]發現高鈉攝入的吸煙者患RA的風險更高，吸煙和高鈉攝入之間存在顯著加成的相互作用，更易導致出現ACPA陽性。瑞典的一項研究[20]將386例RA患者與1886個健康人比較，發現高鈉攝入量使吸煙者患RA的風險增加了一倍。而西班牙對18 555人的飲食進行研究[21]，發現每日鈉攝入量> 4.55 g的人，容易引發高血壓、心血管疾病、糖尿病和癌癥等，這些因素混雜使其發展為RA的風險較高。

2.3 地中海飲食

地中海飲食(Mediterranean Diet, MD)可降低代謝疾病和心血管疾病的風險，目前一些證據表明這種抗炎性質的飲食對RA同樣有益。這種特殊的飲食結構強調多吃新鮮蔬菜、水果和全谷類食物，減少紅肉的攝入(富含飽和脂肪酸)，增加對魚類(富含ω-3多不飽和脂肪酸)、堅果(富含ω-6多不飽和脂肪酸)和橄欖油(富含單不飽和脂肪酸)的攝取，并搭配適當紅酒。南歐國家的RA患病率比北歐國家要低，除環境和生活習慣因素外，很可能與地中海飲食在南歐國家廣泛流行有關[22]。INGEGNOLI等人[23]發現高度依從地中海飲食的RA患者具有較低的疼痛、睡眠障礙和疲勞度； SK?LDSTAM等人[24]觀察到堅持地中海飲食12周的RA患者，其關節活動評分、身體功能和活力得到改善。MC KELLAR等人[25]調查了貧困地區的女性RA患者堅持地中海飲食的效果，發現地中海飲食對疼痛和晨僵有改善效果。另一項針對法國婦女的大規模RA發病情況研究中觀察到[26]，在不吸煙的人群中堅持地中海飲食與RA風險呈負相關，不經常攝入魚類的吸煙者患RA的風險最高，這使得飲食與RA的風險之間的關聯得到證明。地中海飲食富含的單不飽和脂肪酸、膳食纖維，還含有抗氧化酚類化合物，有益于緩解RA發病中的疼痛、關節腫脹和觸痛，膠原誘導的RA小鼠攝入地中海飲食后關節水腫和軟骨破壞明顯緩解。地中海飲食中的橄欖油和紅酒中富含白藜蘆醇，可以抑制血管生成、環氧合酶-2和金屬蛋白酶MMPs的產生和蛋白表達，這是炎癥性慢性關節病致病的關鍵[27]。MD還有益于腸道微生物平衡，大量植物性食品的攝入可以促進微生物菌群對膳食纖維的利用，有利于短鏈脂肪酸的產生[28]。

2.4 限制飲食或素食飲食

素食可以提供抗氧化成分、維生素、膳食纖維，能改善腸道菌群組成，有益于RA患者關節疼痛、炎癥和生活質量的改善[29]。在一項單盲飲食干預研究中[30]，有24位中度至重度RA患者接受了低脂素食飲食4周，發現在此之后患者體重和RA的晨僵持續時間顯著降低，RA因子降低了10%，C反應蛋白也下降了16%。素食帶來的疾病活動性變化可能與糞便微生物改變有關，一項研究表明[31]素食的RA患者其糞便菌群中雙歧桿菌(Bifidobacterium)和乳桿菌(Lactobacillus)增加，而奇異變形桿菌(Proteusmirabilis)和產氣莢膜梭菌(Clostridiumperfringens)水平下降，這些發現可能表明素食飲食治療帶來的有益效果是由飲食變化導致微生物群系變化引起的。

除此之外，進行科學熱量限制的飲食也可以減少RA風險，短暫禁食可以減少RA患者T細胞的數量，抑制相關信號通路激活，避免Th1和Th17細胞亞群的分化，從而促進RA患者從過度免疫狀態向正常狀態逆轉[32]。另一項研究[33]報道了RA患者禁食7 d ～10 d，隨后3.5個月的無麩質限制飲食對疾病管理的效果，他們觀察到一些RA疾病活動性變量的顯著改善，包括關節炎指數、腫脹關節數量、疼痛評分、晨僵持續時間、紅細胞沉降率、C反應蛋白以及白細胞計數等，并且這些改善在1年后仍然得以保持。一項發表在《Cell Metab.》[34]上的文章稱短暫禁食(7 d ～10 d)可能會造成短暫的免疫應答水平降低，表現為T細胞活化和炎癥因子減少，及患者疼痛程度減輕。

3 飲食干預對類風濕性關節炎的調控作用

3.1 益生菌

近年來腸道菌群對RA的影響得到了很多關注，2015年北京協和醫院和華大基因聯合報道[35]，RA患者口腔和腸道中的菌群與健康人群相比出現了菌群失調，普雷沃氏菌、卟啉單胞菌、擬桿菌等顯著增加但菌種豐富度卻出現下降，使用藥物治療RA后失調得到了部分緩解。這證明菌群變化是RA發展的重要環節，并且這種紊亂可能是導致RA易感性和嚴重程度增加的推手。正常情況下菌群自身不會穿過腸道上皮屏障，但其衍生的代謝物可進入腸道固有層驅動其中T細胞亞群分化并遷移到全身各處，作為腸道發出的“遠程控制信號”最終誘發全身性免疫疾病[36]。腸道菌群還可以通過影響腸免疫組織(GALTs)的發育和成熟來正常免疫，WU等人[37]發現無菌動物(GF)就因缺乏腸道菌群而存在發育和免疫缺陷，在日常環境下易患關節炎，而重新定殖菌群后GF小鼠關節炎得到改善。

健康個體的腸道菌群一般是相對穩定的，然而若期大量攝入單一營養成分會導致有害菌及一些中性菌比例增加，而雙歧桿菌、乳酸菌和腸乳球菌等益生菌數目減少[38]，給RA發生發展創造了條件(RA患者患病前后腸道微生物種群變化見表1)。針對腸道菌群紊亂導致的RA，有證據表明補充益生菌可以恢復菌群、緩解炎癥、抑制有害菌及激活免疫細胞等，以控制RA病情[39, 40]。例如給高脂小鼠灌胃植物乳桿菌有效改善了小鼠代謝組織中脂肪積累和低度炎癥，提高了其總短鏈脂肪酸的水平[41]。某些乳酸菌菌株可通過產生色氨酸的吲哚衍生物來激活腸固有層的CD4+T細胞分化為免疫調節T細胞(Treg)，并產生大量轉化生長因子(IGF-β)，緩解了RA炎癥水平[42]。益生菌還可以調控免疫通路，如清酒乳桿菌OK67通過抑制NF-κB活化，恢復Th17和Treg細胞平衡從而改善類風濕性關節炎的炎性癥狀[43]。益生菌中對RA的治療作用研究最廣泛的是干酪乳桿菌，一系列的動物試驗表明干酪乳桿菌治療后大鼠的腸道微生物群失調得到改善，活的和死的干酪乳桿菌都能減輕關節炎癥狀，干酪乳桿菌預防性干預對RA的控制效果要好于治療性干預，而干酪乳桿菌和嗜酸乳桿菌的混合制劑在調節RA大鼠的炎癥通路及改善抗氧化狀態效果更佳[44]。

表1 RA患者患病前后腸道微生物種群變化研究

除了補充活的益生菌，GOHIL等人[45]發現植物乳桿菌細胞壁成分同樣具有抗關節炎作用，植物乳桿菌細胞壁治療的大鼠減少了CRP、ESR、RF和TNF-a等炎性因子釋放，并且還改善大鼠關節僵硬和活動度。而同樣的JIA等人[46]發現熱滅活的羅伊氏乳桿菌也可以調節宿主免疫，降低了大鼠血清RF、IL-6和CXCL1水平，升高了IL-10水平，降低了關節炎的嚴重程度和發病率，極大減輕了大鼠自身免疫性關節炎帶來的影響?？傊?，利用益生菌輔助治療類風濕性關節炎是一種很有前途的策略，尤其是在疾病早期，可以有效抑制關節腫脹、骨質破壞和改善炎癥水平。

3.2 膳食纖維與脂肪酸

膳食纖維存在于許多食品中，對人體健康和一些特定疾病具有有益作用。膳食纖維對RA等自身免疫性疾病的作用主要體現在，其作為一種益生元成分可以改善RA患者的腸道細菌組成并增加細菌多樣性，從而減輕其炎癥和關節痛[48]。膳食纖維攝入后可以影響人體腸道微生物群和營養物質吸收，并且可以通過胃腸道特定表面受體與胃腸道上皮和免疫細胞直接相互作用，調節腸屏障和免疫功能。膳食纖維可以調節腸道健康，可以改善人體免疫功能和炎癥水平，很多情況下膳食纖維對RA的有益作用通常與其間接代謝產物短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids, SCFAs)有關。SCFAs是人體必需脂肪酸，無法自身合成，必須從食物中獲取，或者由腸道菌群發酵攝入的膳食纖維產生。來自倫敦大學的一項研究報道[49]，向RA小鼠補充一種短鏈脂肪酸--丁酸，可以抑制RA病情發展，丁酸是膳食纖維在微生物分解后產生的一種短鏈脂肪酸，研究者認為補充丁酸增加了某些菌群代謝衍生物5-羥基吲哚-3-乙酸(5-HIAA)的水平，可以激活芳香烴受體并改變B細胞分化方向，從而抑制RA發展。單不飽和脂肪酸(Monounsaturated fatty acid, MUFA)被認為是地中海飲食可以保持健康和抗炎的關鍵成分[50]，MUFA可抑制人中性粒細胞的炎癥標志物和28個關節的疾病活動評分，飲食調研中發現RA患者的MUFA攝入量顯著低于健康人群。同時，多不飽和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acid, PUFAs)也被證明對改善RA有效，一些研究發現花生四烯酸與前列腺素的生物合成有關，而二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸被證明可減少炎癥。由于疼痛和炎癥是RA的一個重要問題，這可能意味著這些多不飽和脂肪酸可以通過調控患者疼痛狀態來改善病情。ABDULRAZAQ等人[51]發現攝入ω-3 PUFAs (EPA和DHA)，劑量為>3 g/d，持續12周，可降低RA患者和醫生對疼痛的評估，該研究支持了不飽和脂肪酸在緩解關節炎疼痛中具有的有益作用。

3.3 抗氧化食品

氧化應激造成的炎癥反應在非傳染性疾病的病因中起著重要作用，氧化損傷會產生過量的活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和自由基，續釋放腫瘤壞死因子和白介素等促炎介質，刺激發炎并破壞組織結構。這些氧化自由基如果不能被機體的抗氧化系統完全清除，從而可能對人體的一些生物大分子組成造成損害，而導致癌癥、自身免疫性疾病和II型糖尿病的發展[52]。正常情況下，機體的抗氧化防御機制除了一些酶類外，還有可以通過飲食補充L-抗壞血酸、生育酚、谷胱甘肽(GSH)、類胡蘿卜素、類黃酮等抗氧化成分。

食用外源性抗氧化成分在抗RA的氧化炎癥中是很重要的，滑膜中的單核細胞和淋巴細胞遷移是由一些氧化還原敏感信號通路的異常表達而誘導的。據報道，一種從大豆中提取的異黃酮，被證明能減輕小鼠膠原誘導的關節炎，并有治療類風濕性關節炎的潛力，這種類黃酮化合物可以抑制調節酶或轉錄因子，可以減輕組織損傷或纖維化[53]，這對控制參與炎癥反應的介質非常重要，被認為是一種有效的抗氧化劑，可以用于改善RA炎癥水平。多酚類化合物同樣被認為具有很大對抗RA的潛力，白藜蘆醇作為一種多酚類物質已被證明能改善大鼠實驗性關節炎，在動物試驗中發現其可抑制血管生成并改善細胞氧化損傷。一項臨床試驗設計了50例RA患者在常規治療的基礎上加用白藜蘆醇，另50例作為對照組僅接受常規治療，發現白藜蘆醇治療組的關節炎評估指數和血清炎癥標志物降低[54]。姜黃素是提取于香料姜黃中的一種多酚類物質，是一種具有多種功效的強抗氧化劑和抗炎劑，目前姜黃素已成功應用于關節炎的治療，一種抗氧化制劑將姜黃素和白藜蘆醇共包埋在脂質核心納米粒中提高和穩定了它們的抗氧化能力，經過臨床評估，RA患者在輔助使用治療后，血清炎癥因子水平顯著降低[55]。

3.4 維生素D與鈣

鈣與骨骼的強度和結構密切相關，補充充足的鈣可以提高人體骨密度，預防骨質疏松和骨性關節炎的發生，這一點在兒童骨骼健康中尤為重要[56]。RA 在疾病發展過程中容易并發骨質疏松，研究發現鈣補充治療能夠降低多個測定骨骼位置的骨丟失率，增加鈣攝入量至1200 mg/d可顯著降低骨質流失，緩解了RA帶來的骨質疏松情況[57]。因此考慮到RA患者中普遍存在的骨質破壞，應當考慮保證飲食中充足的鈣的攝入。

維生素D是一種固醇類脂溶性維生素，其經典功能是調節鈣穩態和促進骨質代謝，刺激成骨細胞和破骨細胞分化，與人體骨骼健康密切相關，缺乏維生素D還可能會增加各種慢性病和自身免疫性疾病的風險[58]。在2017年，美國風濕病學會預防和治療指南就建議，健康成年人應每天攝入600 IU ～800 IU的維生素D，以避免RA或骨質疏松風險[59]。維生素D還可以在多個層面和機制上影響免疫系統，維生素D受體在多個免疫細胞中均有發現，維生素D可以直接影響T細胞和B細胞免疫激活反應，會抑制Th1細胞和Th17細胞增殖，減少IL-6、IL-2和IFN-γ，促進抗炎因子IL-5和IL-10的產生，因此適量補充維生素D能夠調節免疫穩態[60]?；诰S生素D在骨骼健康和免疫穩態兩方面的作用，很容易就使人將其應用到RA疾病的改善中來。一項流行病學報告指出，RA患者維生素D缺乏比健康人更為常見，76.3%的類風濕性關節炎患者和78.6%的骨關節炎患者存在維生素D缺乏癥[61]，這證明維生素D確實是與RA活動有聯系。RA患者中存在骨吸收增加的事實，在施用維生素D的干預后，RA預后改善顯著，主要表現在疼痛緩解和C反應蛋白水平降低，并且在使用抗風濕藥物甲氨喋呤(MTX)的同時在飲食中補充維生素D，可能對RA早期患者的治療效果更好[62]。補充維生素D可以增強骨密度和骨活力，一項針對亞洲人的研究報告建議[63]，成年人體內維生素D的水平在36 ng/mL ～40 ng/mL范圍內對于骨骼健康最有益，可以有效降低慢性病風險。

4 總結

RA的治療機會存在于早期階段，并且RA早期的患者更傾向于非藥物干預[64]，因此采取飲食干預和腸道菌群調控在輔助治療RA方面具有很大空間和價值。腸道黏膜是人體內環境和外環境物質交換的重要場所，作為人體的第一道免疫防線能阻止外界微生物進入以及調控人體免疫，其中腸道黏膜淋巴組織可以第一時間識別并呈遞飲食刺激和菌群失調造成的炎癥信息，從而激起全身性的免疫炎癥反應，因此高脂、高糖與高鹽飲食導致的營養不良，慢性低度炎癥和腸道微環境破壞會激起免疫應答，從而被認為是觸發RA的風險因素，RA患者應當減少攝入這種結構的飲食。而地中海飲食、限制性飲食或高膳食纖維飲食則對RA的炎癥水平、疼痛以及精神狀態起到了顯著的積極作用，這些健康的飲食習慣對RA的功效性可能來源于其中的不飽和脂肪酸、膳食纖維、維生素D、抗氧化劑及益生元成分帶來的抗炎作用和對患者腸道菌群恢復作用，在這些要素的干預下，RA患者的關鍵性炎癥因子和自由基水平降低了。

另外，RA患者患病前后腸道菌群就發生了顯著改變，這些在腸粘膜上附著的菌群雖然自身不會穿過腸上皮屏障，但其共生衍生的代謝物可進入腸道固有層并作用于免疫細胞，誘導腸固有層細胞產生炎癥因子，驅動免疫細胞分化并遷移到全身各處，從而誘發全身性的免疫炎癥。基于此，一些研究支持可以通過補充益生菌來平衡和恢復人體菌群結構，從而改善患者自身免疫和RA炎癥水平。 飲食會影響患者自身免疫水平、炎癥狀態以及腸道菌群平衡，因此加強對RA患者的飲食指導是有必要的，未來應當繼續探究飲食對RA的作用和機理，為RA的飲食管理策略提供可靠的指導。