泊洛沙姆固體分散體對穿心蓮內酯溶出特性的影響Δ

秦凌浩，胡巧紅，鄭小秋（廣東藥學院，廣州市 510006）

泊洛沙姆固體分散體對穿心蓮內酯溶出特性的影響Δ

秦凌浩＊，胡巧紅#，鄭小秋（廣東藥學院，廣州市 510006）

目的：考察泊洛沙姆固體分散體對難溶性藥物穿心蓮內酯體外溶出特性的影響。方法：以泊洛沙姆為載體材料，采用熔融法制備不同比例的穿心蓮內酯-泊洛沙姆固體分散體，并考察其體外溶出特性。通過紅外光譜和X射線衍射圖譜研究藥物在固體分散體的存在狀態(tài)。結果：與穿心蓮內酯空白藥物相比，穿心蓮內酯固體分散體在蒸餾水、pH 1.2鹽酸溶液與pH 6.8磷酸鹽緩沖液中溶出速率明顯提高，載藥固體分散體15min時累積釋藥量是穿心蓮內酯空白藥物的3.6倍；穿心蓮內酯以微晶態(tài)高度分散于載體材料中。結論：以泊洛沙姆188為載體制備穿心蓮內酯固體分散體，能有效提高難溶性藥物的溶出速率。

泊洛沙姆；穿心蓮內酯；固體分散體；溶出度

穿心蓮內酯（Andrographolide）是穿心蓮的主要成分之一，具有清熱解毒、涼血消腫、抗病毒感染、抗腫瘤等功能[1，2]。目前市售的穿心蓮內酯藥物劑型有片、滴丸和軟膠囊。由于穿心蓮內酯難溶于水，故口服吸收差，體內生物利用度低。為了改善藥物的溶出情況并提高生物利用度，研究人員采用了許多手段，如制備可溶性鹽類、對原料藥進行超微粉碎處理、制備穿心蓮內酯分散片等[3，4]解決此問題。

固體分散法是將難溶性藥物以分子、無定形或微晶狀態(tài)高度分散在載體材料中的新型制劑技術。大量研究結果表明，載藥固體分散體可以顯著提高難溶性藥物的體外溶出速率和生物利用度[5～8]。泊洛沙姆為非離子型表面活性劑，熔點52℃，以它作為藥物載體一方面可以使藥物高度分散于載體材料中；另一方面可以利用表面活性劑的膠束增溶作用，提高難溶性藥物的溶出速率。而以泊洛沙姆為載體制備的穿心蓮內酯固體分散體未見相關報道。

本試驗采用泊洛沙姆為載體，制備穿心蓮內酯-泊洛沙姆固體分散體，考察其體外溶出特性，并通過X射線衍射和紅外光譜法初步探討藥物與載體材料之間的相互作用情況。

1 儀器與試藥

UV-1810紫外分光光度計（北京譜析通用儀器有限公司）；Spectrum 100傅里葉變換紅外測定儀（英國Perkin Elmer公司）；D/Max-ⅢAX-射線粉末（多晶）衍射儀（日本理學電機株式會社）。

穿心蓮內酯（純度≥99%，成都歐康植化科技有限公司）；泊洛沙姆188（F68，德國巴斯夫（中國）有限公司）；聚乙二醇6000（PEG6000，天津市大茂化學試劑廠）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 供試品的制備

2.1.1 F68固體分散體的制備 采用熔融法制備載藥分散體，按比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）精密稱取穿心蓮內酯和F68適量，將F68放入蒸發(fā)皿，置于55℃水浴上加熱使融化成澄清溶液后加入穿心蓮內酯細粉，分散后迅速放入冰浴中劇烈攪拌至凝固，置于冰箱中固化12h，粉碎過80目篩，放入干燥器中保存，備用。

2.1.2 F68物理混合物的制備 分別取藥物和F68適量，用研缽研碎，過80目篩，按1∶10比例稱取藥物和F68的細粉混合均勻，得藥物與F68物理混合物。

2.2 方法學考察

2.2.1 線性關系考察 精密稱取50mg穿心蓮內酯，用無水乙醇定容至50mL，得穿心蓮內酯貯備液。精密吸取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0mL貯備液，置于100mL容量瓶中，用蒸餾水定容，于224nm波長處測定吸光度。以吸光度（A）為縱坐標，藥物濃度（c）為橫坐標，進行線性回歸，得回歸方程為A＝34.552c+0.221（r＝0.9996，n＝6）。結果表明，穿心蓮內酯檢測濃度在5～30μg·mL-1范圍內與吸光度呈良好線性關系。

2.2.2 穩(wěn)定性考察 取穿心蓮內酯貯備液，稀釋成20μg·mL-1，置于37℃恒溫水浴中，分別于0、2、4、6h取樣測定其吸光度。結果，穿心蓮內酯在37℃下6h能保持含量為（99.8±0.32）%，RSD＝0.2%（n＝4）。

2.3 溶出度測定

按2010年版《中國藥典》中槳法進行操作，轉速為（100±1）r·min-1，水浴溫度為（37±1）℃，溶出介質為蒸餾水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液，溶出介質體積為1000mL。

取穿心蓮內酯空白藥物、不同比例固體分散體與物理混合物適量，置于事先預熱的溶出儀中，分別于5、15、30、60、90、120、180、240、300、360min時取樣5mL，樣品過0.45μm的微孔濾膜，按“2.2.1”項下方法操作，在224nm波長處測定。每個時間點取樣6次，計算平均累積溶出百分比，并繪制溶出曲線。結果，在蒸餾水中，穿心蓮內酯15min時累積藥物釋放僅為14.68%，物理混合物為31.71%，而固體分散體可達到54.28%，是空白藥物的3.6倍。穿心蓮內酯固體分散體在pH 1.2鹽酸溶液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線趨勢與蒸餾水中基本一致，在60min時，載藥固體分散體的平均溶出量分別為78.7%和73.8%，而穿心蓮內酯原藥僅溶出45.3%和38.4%。載藥固體分散體在不同溶媒中的溶出曲線見圖1。

圖1 載藥固體分散體在不同溶媒中的溶出曲線A.蒸餾水；B.鹽酸（pH 1.2）；C.磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）Fig 1 Dissolution curve of drug-loaded solid dispersion in different solventsA.distilled water；B.hydrochloric acid（pH 1.2）；C.phosphate buffer（pH 6.8）

2.4 X射線衍射分析

X射線衍射分析工作條件為Cu靶：Kα1射線；管電流：25mA；管電壓：35kV；發(fā)射狹縫：1°；接收狹縫：0.3mm；2θ范圍：10～60°；掃描速度：8°·min-1。從X射線衍射圖譜中曲線1可看出，在11.84°、15.54°、17.40°有特異性的晶體衍射峰；從曲線2可看出，物理混合物可觀察到包括藥物與載體的特征衍射峰的疊加；從曲線3可看出，在固體分散體中仍可見F68衍射峰和穿心蓮內酯衍射峰，說明制備的載藥固體分散體并未改變穿心蓮內酯的晶體特征，絕大部分藥物仍以微晶形式分散于載體中。穿心蓮內酯各體系X射線衍射圖譜見圖2。

2.5 紅外光譜分析

圖2 穿心蓮內酯各體系X射線衍射圖譜1.穿心蓮內酯；2.穿心蓮內酯-F68物理混合物；3.穿心蓮內酯-F68固體分散體；4.F68Fig 2 X-ray spectrum of different drug-loaded system of andrographolide1.andrographolide；2.andrographolide-F68physical mixture；3.andrographolide-F68solid dispersion；4.F68

分別取適量的F68、穿心蓮內酯原料藥及F68-穿心蓮內酯的固體分散體和物理混合物，經KBr壓片后，在400～4000cm-1范圍內進行紅外掃描。從穿心蓮內酯各體系紅外光譜圖中曲線1可知，穿心蓮內酯特征譜帶（4000～1333cm-1）依次有以下主要吸收峰：3399～3324cm-1有一寬而強的吸收峰，1727cm-1和1675cm-1處有2個強吸收峰。比較圖中4條曲線可知，穿心蓮內酯所具有的特征譜帶在物理混合物、固體分散體中依然存在，紅外圖譜沒有發(fā)生太大的變化，可以認為穿心蓮內酯在F68固體分散體中沒有發(fā)生化學變化。藥物在固體分散體中溶出度的增大可能與藥物在載體中高度分散有關。穿心蓮內酯各體系紅外光譜見圖3。

圖3 穿心蓮內酯各體系紅外光譜1.穿心蓮內酯；2.穿心蓮內酯-F68物理混合物；3.穿心蓮內酯-F68固體分散體；4.F68Fig 3 FT-IR spectrum of different drug-loaded system of andrographolide1.andrographolide；2.andrographolide-F68physical mixture；3.andrographolide-F68solid dispersion；4.F68

3 討論

固體分散體可以顯著提高藥物溶出速度，藥物溶出速度與藥物與載體的比例相關。但本試驗中發(fā)現(xiàn)，隨著輔料使用比例提高，穿心蓮內酯的溶出速率反而降低，藥物與載體比例為1∶1的固體分散體的溶出速度要明顯快于藥物與載體為1∶10的固體分散體的溶出速度。這可能是由于輔料比例較高的固體分散體內穿心蓮內酯與溶出介質的接觸面積減少造成的。為了驗證這種假設，筆者還制備了比例為1∶15的載藥固體分散體，結果藥物的溶出速率慢于1∶10的固體分散體。從X射線衍射和紅外結果可知，藥物以微晶態(tài)存在于固體分散體中，藥物并未發(fā)生化學性質變化。

筆者考察了載藥固體分散體室溫放置3個月后的穩(wěn)定性。結果，藥物的紅外吸收光譜和X射線衍射圖與留樣前無顯著性差異，載藥固體分散體在各溶出介質中的溶出曲線基本一致，表明藥物長期留樣穩(wěn)定性良好。

本研究中采用F68制備了載藥穿心蓮內酯固體分散體，在1∶1藥物輔料比例即獲得高溶出速率，有利于藥物的迅速起效以及人體的快速吸收；而且該方法不改變藥物晶體結構和理化性質，保證了制劑的穩(wěn)定性；口服給藥更可以改善藥物的口感，提高患者服藥的順應性，因此具有較好的推廣價值。

[1] 李玉祥，樊 華，張勁松，等.中草藥抗癌的體外實驗[J].中國藥科大學學報，1999，30（1）：37.

[2] 沈凱凱，劉天瑜，徐 沖，等.穿心蓮內酯抑制肝癌細胞生長及其對細胞內周期調控相關蛋白的影響[J].藥學學報，2009，44（9）：973.

[3] 索緒斌，楊兆琪，張在軍，等.穿心蓮內酯固體分散體的制備及體外溶出度測定[J].中成藥，2007，29（4）：594.

[4] 趙 彤.增加穿心蓮內酯溶出度的研究及穿心蓮內酯分散片的制備[D].天津：天津大學，2007.

[5] 夏學軍，陶忠華，任 怡，等.布格呋喃固體分散體的體外研究[J].藥學學報，2008，43（5）：548.

[6] 黃 秀，許建華，溫彩霞.姜黃素-聚維酮固體分散體的制備及溶出度的測定[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2008，28（21）：1819.

[7] 龍際淮.維A酸固體分散體的制備及其膠囊的溶出度評價[J].中國藥房，2010，21（9）：835.

[8] 呼自順，陳宇洲，王 琤.鹽酸小檗堿泊洛沙姆188固體分散體的制備[J].中國藥房，2010，21（11）：990.

Effect of Poloxamer Solid Dispersion on the Dissolution of Andrographolide

QIN Ling-hao，HU Qiao-hong，ZHENG Xiao-qiu（Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

OBJECTIVE：To study the effect of poloxamer solid dispersion on the in vitro dissolution of andrographolide.METHODS：Poloxamer was used as the carrier materials to prepare andrographolide-poloxamer solid dispersion by melting methods and investigate the dissolution characteristics of different dispersion systems.Infrared spectrometry（IR）and X-ray diffraction（XRD）methods were also used to detect the dispersion state of andrographolide.RESULTS：Compared with the andrographolide blank drug，the dissolution rate of andrographolide in solid dispersion can be significantly improved in water，pH 1.2hydrochloric acid solution and pH 6.8phosphate buffer.The drug-release amount of solid dispersion was 3.6times higher than andrographolide blank drug within 15min.Andrographolide existed as microcrystal in solid dispersion.CONCLUSION：Andrographolide solid dispersion can improve the dissolution rate of water-insoluble drugs using poloxamer 188as carrier.

Poloxamer；Andrographolide；Solid dispersion；Dissolution rate

R284.1；R283.62

A

1001-0408（2011）27-2527-03

Δ廣東省中醫(yī)藥管理局建設中醫(yī)藥強省科研立項不資助課題（2009417）

＊講師，博士研究生。研究方向：新型藥物載體和給藥系統(tǒng)。電話：020-39352117。E-mail：dor_qin@yahoo.com.cn

#通訊作者：教授，博士。研究方向：藥物新劑型和新技術。電話：020-39352117。E-mail：hu_qiaohong@163.com

2010-11-25

2011-04-07）