氯吡格雷治療老年冠心病的研究進展

郭建華，李艷玲

邯鄲市第一醫院老年病二科，河北邯鄲056000

近年來，我國心血管病患病率仍處于持續上升階段，心血管病死亡率仍居首位，大約每5 例死亡中就有2 例死于心血管病[1]，因此心血管病已成為威脅我國人民生命和健康的重大公共衛生問題。在不同類型的心血管病中，冠心病（coronary heart disease，CHD）的死亡率最高，其發病機制主要由于冠狀動脈發生粥樣硬化病變導致血管狹窄，進而出現心肌缺血、缺氧、壞死等癥狀，具有高致死率、致殘率等特點[2]。2020年公布的《中國心血管健康與疾病報告2019》推算我國冠心病患者有1100 萬例，冠心病患病率是城市高于農村地區，但死亡率則是農村地區高于城市[3]。另一方面，冠心病作為以老年人群常見的病癥，好發于50歲以上人群，且以男性為主。因此，預防和治療老年冠心病具有重要臨床意義。

目前，根據不同的發病特點和治療原則可將冠心病分為兩大類，即慢性冠狀動脈綜合征（chronic coronary syndrome，CCS）和急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)[4]。CCS 涵蓋除了急性冠脈血栓形成主導的臨床表現以外，包括無癥狀心肌缺血、血管痙攣與微循環病變的冠心病的不同發展階段[5]，強調冠心病發展的動態過程，共包含6 種臨床情況。ACS 主要包括ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛[6]。目前,PCI 作為ACS 最有效的治療方法，能夠開通患者閉塞冠狀動脈、解除冠狀動脈狹窄,緩解患者的微小心肌損傷（MI）及心絞痛癥狀,提高心功能,延長生存時間,提高生活質量[7]。由于PCI 術后仍可能出現動脈再狹窄等心血管事件，且存在支架內血栓形成可能，故術后仍需給予抗血小板治療。

因此，不管何種類型的CHD 綜合征都需長期抗血小板治療藥物，以達到預防血小板活化和聚集的目的[8]。其中，氯吡格雷作為主要代表藥物之一，是一種血小板ADP 受體拮抗劑，可選擇性的抑制二磷酸腺苷(ADP) 活性，阻礙ADP 介導的血小板膜糖蛋白(GP) Ⅱb/Ⅲa 復合物活化以及ADP 與血小板受體的結合，達到抑制血小板聚集、改善血流動力學的目的[9]。但目前國內外鮮有文獻對氯吡格雷治療老年CHD患者慢性冠狀動脈綜合征和急性冠狀動脈綜合征進行總結分析。因此，本文通過查閱國內外相關文獻，為選擇氯吡格雷治療老年CHD 患者提供有效客觀的參考證據。見表1。

表1 氯吡格雷對老年冠心病治療的影響

1 氯吡格雷對老年冠心病患者慢性冠狀動脈綜合征治療的研究進展

最新發布的《2019ESC 慢性冠狀動脈綜合征診治指南》指出老年冠心病患者的主要臨床特點即表現為慢性冠狀動脈綜合征[5]。對CCS 患者進行藥物治療的目的是改善缺血癥狀和預防心血管事件，最佳治療效果體現在癥狀控制滿意，患者依從性好和不良事件發生率最小化[10]。目前，抗血小板藥物阿司匹林仍然是CCS 患者二級預防的基石，而對于ACS 接受經皮冠脈介入治療（PCI）治療后的患者以及ACS 未行血運重建的穩定期患者，推薦在阿司匹林基礎上合用P2Y12 受體拮抗劑即雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）6 個月，藥物選擇包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。在雙抗服藥的時間推薦上，若存在危及生命的嚴重出血風險，可縮短至1～3 個月；PCI 術后患者若缺血風險高而出血風險不高，可進行長期雙聯抗栓治療至1年以上。對于PCI 后合并心房顫動的CCS 患者則需要根據CHA2DS2-VASc評分決定采用阿司匹林、氯吡格雷+抗凝三聯治療亦或氯吡格雷+抗凝治療。眾多文獻已證實了P2Y12 受體拮抗劑在CHD 治療中的重要作用[11]。

1.1 氯吡格雷與阿司匹林聯合用藥 氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶類藥物，是一種前體藥，經口服吸收后85%被水解成無活性代謝物，受ABCB1 基因編碼的P-糖蛋白調控，吸收后85%經羧酸酯酶Ⅰ轉化為無活性的氯吡格雷羧酸代謝產物，剩余的15%經肝臟酶系統細胞色素P450 氧化，其活性代謝產物與血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12 不可逆結合，阻斷由ADP 受體介導的血小板聚集作用，從而發揮抗血小板效應[12]。阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，不可逆抑制環氧酶COX-1，從而干擾花生四烯酸生成血栓烷A2，發揮抑制血小板的作用，從而延緩血栓形成[13]。二者聯合可通過互補途徑進一步抑制血小板功能COMMIT研究納入了中國45852 例未行血運重建的疑似急性心肌梗死患者，在阿司匹林治療基礎上隨機聯合氯吡格雷或安慰劑治療4 周，結果顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林組顯著降低患者28 d 缺血事件(死亡、再梗死或卒中) 風險，且不增加嚴重出血風險[14]。寧觀華[15]通過選取78 例冠心病患者，給予部分老年CAD 患者75mg/d 氯吡格雷聯合50～100mg/d 阿司匹林治療，治療2 周后血漿凝血活酶時間提升，且癥狀體征明顯改善，生活質量得以提升明顯。然而，在長期臨床實踐中也同時發現部分患者存在氯吡格雷抵抗。

1.2 氯吡格雷與替格瑞洛應用比較替格瑞洛是第三代P2Y12受體抑制劑，本身即為不需要代謝活化的活性藥，能選擇性、可逆性抑制血小板表面P2Y12 受體，通過變構機制阻止G 蛋白介導的信號轉導，抑制血小板活化，吸收快，起效迅速。與噻吩并吡啶相比，應用替格瑞洛后血小板恢復時間更短[16]。有研究[17]顯示，替格瑞洛可誘導循環內皮功能，抑制血小板儲存的炎癥介質的釋放，調節內皮型NO的生物利用度，降低氧化應激的生物標志物，從而顯著調節內皮細胞功能，有助于改善CHD 患者心肌梗死癥狀。盡管替格瑞洛和氯吡格雷作用于相同的抗血小板靶受體，但與標準氯吡格雷治療血小板抑制和患者預后試驗相比，替格瑞洛顯著降低了心肌梗塞，中風或因血管原因導致的死亡。對于這樣的結果差異，考慮基于抗血小板作用可能無法簡單地解釋這種結果差異，因此推測可能存在替格瑞洛的多效性，但目前關于它對冠狀動脈微血管功能障礙影響的資料很少。

在出血風險方面，消化道為接受P2Y12 受體抑制劑治療的患者的常見出血部位[18]。現有多數研究表明，相比于氯吡格雷，替格瑞洛帶來的缺血風險降低更大，但通常與出血風險增加相關[19]。因此，氯吡格雷治療患者出血風險低這一特性，使其成為新型P2Y12 抑制劑治療過程中出血風險增加時的優選替換治療藥物。同時，對于PCI 合并房顫的大多數患者，出院后應用1 種新型口服抗凝藥物加1種P2Y12 受體抑制劑，依據《2018年北美心房顫動患者PCI 術后抗栓治療共識》推薦優先選用出血風險較低的氯吡格雷[20]。Yang 等[21]關于P2Y12 受體基因多態性（rs7428575 T>G，rs2046934 C>T 和rs3732759 A>G）與冠心病易感性及氯吡格雷治療冠心病的臨床療效的研究結果表明，氯吡格雷敏感組的冠心病患者的TT 基因型rs2046934 C>T 頻率更高，而GG 基因型rs3732759 A>G 的頻率更低，統計學分析有顯著性差異，提示P2Y12 受體基因rs2046934 C>T和rs3732759 A>G 多態性可能與氯吡格雷治療冠心病的療效有關。因此，臨床醫師在應用氯吡格雷時予以患者基因檢測可能有助于個體化用藥選擇[22]，從而充分評估患者獲益與出血風險。

1.3 氯吡格雷與中藥聯合用藥 冠心病具有慢性遷延性和高復發性特點，管理的重點應關注發病前的預防及發病后的康復，而不僅僅限于緩解癥狀。《穩定性冠心病中西醫結合康復治療專家共識》在西醫藥物治療上參考《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》等現行指南[23-24]，同時提出中醫藥物干預具有“治未病”、“整體觀”和“辨證施治”的特色，冠心病屬“胸痹”范疇，針對其基本病機，可予以“補氣、養血、滋陰、溫陽”等。適用人群是穩定性冠心病患者，包括慢性穩定性勞力型心絞痛、急性冠脈綜合征后穩定期、無癥狀型心肌缺血、無癥狀冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈微血管病性心絞痛患者，即慢性冠狀動脈綜合征人群。近年來，中成藥在冠心病的研究與應用日漸增多，麝香保心丸、通心絡膠囊等已被證明對冠心病有良好療效。多項研究表明，采用中藥治療可以改善心肌缺血程度，改善心肌血供氧供，緩解心絞痛相關癥狀，且安全性較高。張永勇等[25]等研究86 例PCI 術后患者，對照組術后給予常規治療,觀察組在對照組患者治療方案的基礎上給予通心絡膠囊治療，比較2 組GPⅡb/Ⅲa 復合物、血管內皮素1（ET-1）、NO 水平，結果表明治療后觀察組GPⅡb/Ⅲa 復合物、ET-1 低于對照組，NO 高于對照組，提示通心絡膠囊治療冠心病的臨床療效確切,可有效改善患者血管內皮功能,減少心血管臨床事件發生。從中醫機理方面，通心絡膠囊藥物組成包括由人參、水蛭、乳香、冰片、赤芍、全蝎、蜈蚣等12 種中草藥制成，具有活血化瘀、通絡益氣、補氣鎮痛的效果，能夠有效起到降低血小板活化、抗血小板聚集的作用，改善冠心病結局。

2 氯吡格雷對老年冠心病患者急性冠狀動脈綜合征治療的研究進展

隨著人口老齡化進程的加劇，急性冠狀動脈綜合征(ACS) 的發病率逐年升高，因此，PCI 作為唯一快速有效的治療方案被運用在ACS 治療中。目前，指南推薦ACS 患者PCI 術后應進行為期12 個月的阿司匹林+強效抗血小板藥物 (普拉格雷或替格瑞洛) 的雙聯抗血小板治療。由于早期ACS 患者血小板反應性較高，在數天內逐漸下降，因此，強效抗血小板藥物的最佳獲益時間主要在PCI 術后早期,后期最佳效應尚未體現，同時出血風險則相對增加[26]。因此，Sibbing 等[27]通過TROPICAL-ACS 研究發現，將2 610 例ACS 患者作為研究對象,發現早期選擇強效雙聯抗血小板,隨后降級為阿司匹林+氯吡格雷可PCI 術后可獲得效益最大化。由此，可證明雙聯抗血小板治療降級使用可取得最佳療效。

此外，慢性腎臟病（CKD）已成為ACS 的高危因素，由于合并CKD 的ACS 既存在出血傾向,同時又有高凝狀態,因此合理使用抗栓治療尤為重要。藥代動力學證實口服氯吡格雷后,在5 d 內約有50%由尿液排出,因此腎功能不全對氯吡格雷的代謝可能產生重要的影響。研究顯示，氯吡格雷的雙聯抗血小板治療對腎功正常或輕度受損患者有效,而對腎功能中度以上受損 (e GFR<60 mL/min) 患者療效不明顯[28]。另1 項報告顯示,腎功能受損與氯吡格雷誘導的抗血小板作用降低與治療后高血小板反應發生率增加有關[29]。

2.1 氯吡格雷與阿司匹林聯合用藥 PCI 術后可能誘導動脈粥樣硬化斑塊的機械破裂，使血管內皮細胞暴露在血液循環中，從而破壞心臟血管。因此，血小板活化的強度和持久性決定了PCI 術后復發性缺血事件的發生。《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[30]的PCI 圍術期抗栓治療中提到，目前國內常用的抗血小板藥物包括口服阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛及靜脈注射替羅非班。在抗血小板預處理中，分別對穩定性冠心病患者，因強化藥物治療下仍有缺血癥狀及存在較大范圍心肌缺血證據、且預判選擇PCI或CABG 治療其潛在獲益大于風險時，優先推薦負荷劑量氯吡格雷口服，術后維持3～6 個月或6 個月以上的阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療。而對于非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征及ST 段抬高型心肌梗死（STEMI），PCI 中優先選擇替格瑞洛負荷量，同時予以阿司匹林負荷量，并于術后至少維持1年。但是有研究表明CYP2C19 功能缺失與氯吡格雷治療中的血小板高反應性相關，會增加接受冠脈支架植入術后患者的血栓性不良事件(心血管死亡、心肌梗死、支架血栓和缺血性卒中) 風險，而替格瑞洛不受此限制，因此，對治療期高殘余血小板反應性患者，替格瑞洛療效優于高劑量氯吡格雷。

2.2 氯吡格雷與替格瑞洛的應用 2019年歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲心胸外科學會（EACTS）聯合更新了《冠心病患者雙聯抗血小板治療指南》該指南推薦[24]：不論是STEMI，還是非ST 段抬高型ACS 患者，ESC 指南均推薦PCI 術后雙抗方案中P2Y12 受體抑制劑首選替格瑞洛或普拉格雷，無法獲得的情況下可選擇氯吡格雷[31]。在我國，雙抗也已經成為ACS 及PCI 患者抗血小板的標準方案。高艷艷等[32]在一項探討氯吡格雷與替格瑞洛聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療對高齡老年ACS 患者的療效和安全性的研究中發現，替格瑞洛在改善心肌灌注方面優于氯吡格雷,缺血并發癥如梗死后心絞痛、嚴重心律失常和心功能大于Ⅲ級發生率明顯低于氯吡格雷，說明替格瑞洛對于高齡老年ACS 患者在改善心肌灌注,降低缺血并發癥等方面優于氯吡格雷，但該研究也發現替格瑞洛組總出血、輕度出血發生率明顯高于氯吡格雷組。呂中華等[33]選取年齡<60 歲及≥75 歲的ACS 患者416 例，比較“阿司匹林+替格瑞洛”與“阿司匹林+氯吡格雷”兩種雙抗方案的療效與出血風險，結果表明“阿司匹林+替格瑞洛”的臨床療效不優于“阿司匹林＋氯吡格雷”，且Ⅰ型出血風險增高；中老年人口服“阿司匹林+替格瑞洛”的出血風險差異無統計學意義，年齡對于服藥安全性影響的差異無統計學意義。國外一項對于ACS 患者在阿司匹林聯合抗血小板藥替格瑞洛或氯吡格雷治療對比研究結果顯示，替格瑞洛的臨床獲益均優于氯吡格雷，也未增加大出血的風險，但替格瑞洛相關呼吸困難和室性停搏等不良反應增加[34]。筆者考慮不同研究結果的原因可能與選取的研究人群特征不同以及血小板聚集評價方法等不同有關。

中國高齡老年ACS的流行病學資料有限，2005年～2015年資料表明急性心肌梗死（AMI）的平均發病年齡為62～67歲，國內研究顯示，隨著年齡增加，AMI 患者住院病死率呈指數倍增加[35]。總體而言，高齡老年ACS 患者，由于動脈硬化危險因素、冠狀動脈復雜病變、PCI 術中無復流、慢血流、術后缺血事件發生率明顯高于非老年患者，因此在PCI 術中及術后用藥過程中應給予密切關注。

2.3 氯吡格雷與質子泵抑制劑聯合用藥 雙抗治療帶來的消化道出血并發癥是ACS患者PCI術后常見的不良反應之一，這一現象得到國內外學者的廣泛重視，研究表明ACS 患者出血風險因素主要包括高齡、女性、現患及既往疾病史(腎功能不全、心房顫動、充血性心力衰竭、糖尿病、卒中以及短暫性腦缺血發作、外周動脈疾病、高血壓)、抗血小板治療低反應、貧血、低體質量指數等。目前常用質子泵抑制劑(PPIs) 預防和治療雙抗相關消化道出血。PPIs 可以選擇性地抑制體內H+/K+-ATP 酶活性和酸的分泌,為止血創造穩定的胃酸環境,降低再出血率[36]。

在PPIs 與氯吡格雷聯合使用時，綜合藥動學及藥效學研究發現，PPIs 可能會產生競爭性抑制作用，影響氯吡格雷代謝中CYP2C19，從而減少氯吡格雷的抗血小板活性,一定程度上可能影響氯吡格雷的治療效果[37]。因此，應當使用合理劑量的PPIs，以避免氯吡格雷藥效降低。

3 小結

綜上，氯吡格雷是P2Y12 受體抑制劑的代表藥物之一，其藥物機理是通過選擇性抑制ADP 與血小板結合而達到抗栓效果。目前，對于冠心病患者，包括CCS 和ACS，依據不同的臨床情況，單用或聯合應用氯吡格雷的治療方案均受到國內外冠心病診治指南推薦。現有臨床研究充分表明氯吡格雷可以起到抗血小板聚集以及減少心血管不良事件的重要作用，并可與中成藥聯合應用，具有重要的臨床價值。對于高齡老年冠心病患者，尤其應注意其臨床復雜性，關注抗血小板治療獲益和出血平衡，同時，應注意長期服用氯吡格雷易帶來的消化道潰瘍等胃腸道疾病，從而避免不必要的疾病產生。