老年人結直腸息肉的相關危險因素、內鏡及病理特征

張學云，鄭松柏

復旦大學附屬華東醫院，上海200040

結直腸癌(colorectal cancer,CRC) 是常見消化系統腫瘤之一，2020年全球癌癥統計報告顯示：全球CRC 的發病率及死亡率分列第三位和第二位[1]。結直腸息肉是位于結直腸內的隆起性病變，年齡作為結直腸息肉的相關危險因素一直備受關注。正確認識、了解老年人結直腸息肉的特點對老年人結直腸息肉及CRC 的防治具有重要意義。本文結合老年人結直腸息肉的相關危險因素、內鏡表現及病理特征就此進行綜述。

1 老年人結直腸息肉的相關危險因素

1.1 吸煙吸煙是CRC 和結直腸息肉的主要危險因素。結直腸息肉發病率的增加不僅與吸煙強度呈正相關，而且與吸煙時間有劑量反應關系，超過20年的吸煙時間與遠端息肉，鋸齒狀息肉及腺瘤性息肉的發生密切相關[2]。老年結直腸息肉患者一般多有吸煙史，Lee 等[3]關于腸息肉發病因素的研究發現，既往有吸煙史的中老年人結直腸息肉患病率較高，其中吸煙的老年人結直腸息肉患病率約為不吸煙老年人的3.104 倍(95%CI:2.104～4.579)。煙草中含有尼古丁、苯并芘等致癌化學物質，它們可促進腸道粘膜炎癥發生及相關癌基因如APC、KARS、P53 突變，導致結直腸腺瘤(colorectal adenoma) 的發生，亦有研究發現吸煙可增加微衛星不穩定性和CpG 島甲基化，引發鋸齒狀息肉癌變[4]。

1.2 飲酒飲酒，尤其是大量飲酒與結直腸息肉的發生相關。一項隊列研究發現，每天飲酒超過30 g 的女性遠端結腸及直腸息肉的發病率比少量飲酒的女性高出1.8 倍[5]。Bailie等[6]研究的相關薈萃分析顯示，與少量飲酒者相比，大量飲酒者結直腸鋸齒狀息肉的發病率增長了約33%。涉及老年人結直腸息肉與飲酒關系的研究發現，大量飲酒的老年人結直腸息肉患病率約為少量飲酒的老年人的1.16 倍(95%CI:0.441～3.069)[3]。飲酒引起結直腸息肉的機制目前尚不清楚，有研究顯示酒精可降低體內葉酸水平，引起DNA 甲基化異常，此外酒精可抑制腫瘤免疫監視，延遲DNA 修復，從而引起結直腸息肉的發生[7]。

1.3 肥胖(obesity) 近年來，許多研究發現，肥胖可增加結直腸息肉發生的風險。目前國內外衡量肥胖的指標包括體重指數(BMI) 和腰圍。黎健等[8]涉及1 410 例老年人的研究分析發現，BMI (OR=4.107，95%CI:3.022～5.50) 增加了老年結直腸息肉發生的風險。此外，相關研究顯示，腰圍超過90 cm 的老年患者的結直腸息肉患病率是腰圍少于90 cm 老年患者的1.451 倍(95%CI:1.220～1.700)[3]。Dore等[9]研究結直腸腺瘤與肥胖的關系發現，肥胖(OR=1.780,95%CI:1.260～2.515) 與進展期腺瘤(advanced adenoma) 的發生顯著相關。肥胖多合并胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，引起高胰島素血癥(hyperinsulinemia)，使得結直腸上皮細胞增殖分裂，誘導癌變[10]；肥胖患者的脂肪組織過度分泌白細胞介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 等炎癥因子，誘發產生全身低度炎癥狀態，參與激活致CRC 轉錄途徑，引起結直腸腺瘤及CRC 的發生[11]。

1.4 糖尿病(diabetes mellitus) 糖尿病與結直腸息肉的發生有關。一項納入11 193 例患者的相關研究發現，糖尿病患者腺瘤性息肉的患病率為非糖尿病患者的1.45 倍，而糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與腺瘤性息肉之間卻沒有明顯關聯[12]。Kort 等[13]涉及3 654 例患者的研究顯示，糖尿病患者結直腸近端腺瘤(PR=1.37，95%CI:1.16～1.62)、多發腺瘤(PR=1.37,95%CI:1.00～1.86)的患病率比非糖尿病患者高。趙君寧等[14]涉及結直腸腺瘤的相關危險因素發現，2 型糖尿病(OR=1.998，95%CI:1.086～3.679) 可增加中老年人結直腸腺瘤的發病風險。糖尿病患者多合并IR，引起高胰島素血癥，胰島素及胰島素樣生長因子-1 (IGF-1) 和其相應受體結合，使得腸上皮細胞增殖分化，形成結直腸息肉[15]。此外糖尿病引起的自主神經功能紊亂使得腸蠕動減慢、排空延遲，擾亂腸道內環境，亦可促進結直腸腺瘤性息肉的發生[16]。

1.5 高血脂高脂血癥（hyperlipoidemia）是結直腸息肉的潛在危險因素。相關研究發現，甘油三脂(TG) 和低密度脂蛋白(LDL-C) 升高是結腸息肉發生的獨立危險因素(TG>0.96mmol/L,OR=2.64,95%CI:1.20～5.84;LDL-C>3.05mmol/L,OR=2.89,95%CI:1.29～6.39)[17]。國內老年患者腸息肉危險因素相關研究發現，高脂血癥 (OR= 5.491，95%CI:4.057～7.433）與老年人結直腸息肉的發生相關[8]。血脂異?？烧T導炎性細胞因子如IL-6,TNF-α的產生，降低抗炎性細胞因子如白細胞介素-10 (IL-10) 的產生，這些變化產生利于息肉形成的微環境[18]。此外，高脂飲食可增加腸道次級膽汁酸濃度，激活-蛋白激酶C (PKC )，使結直腸上皮細胞異常增殖，引起結直腸息肉的發生[19]。

1.6 膽囊疾病 在臨床中，膽囊疾病常與結直腸息肉同時存在。1 項涉及7 066 例膽囊疾病患者的相關研究發現，膽囊息肉(gallbladder polyp) (OR=1.560，95%CI:1.204～2.019)和膽囊結石(cholecystolithiasis) (OR=1.465,95%CI:1.081

～1.984) 均可增加男性結直腸腺瘤發生風險[20]。此外1 項涉及1 125 例老年人結直腸息肉與膽囊切除術關系研究顯示，膽囊切除術(cholecystectomy) 是老年人結直腸息肉患病危險因素(OR=1.876，95%CI:1.118～3.146)[21]。有研究報道，膽囊切除增加了結直腸息肉的發病率，主要是因為膽囊切除后，膽汁肝腸循環(enterohepatic circulation) 增加，使得次級膽汁酸生成增加，其在腸腔內長時間存在，引起腸道炎癥，繼而導致腸息肉的發生，逐步進展引起CRC[22]。

1.7 高尿酸 根據現有研究，高尿酸與結直腸息肉的發生有一定關系。國外一項涉及1 471 例結直腸息肉患者的研究發現，高尿酸血癥（hyperuricemia) 與結直腸息肉的發生顯著相關(=0.0007)[23]。近期魯明等[24]相關研究發現，血尿酸(OR=1.540,95%CI:1.205～7.035) 會增加中老年人結直腸息肉的發生風險。血尿酸升高引起結直腸息肉可能的機制是血尿酸可誘發腸道炎癥，引起腸黏膜損傷；此外，血尿酸亦可誘發內皮細胞的增殖作用，最終導致結直腸息肉的發生[25]。

1.8 高血壓(hypertension) 目前國內外涉及結直腸息肉與高血壓關系的研究較少，相關研究發現高血壓可作為老年人結直腸息肉發生的危險因素(OR=3.093,95%CI:2.286～4.18)[8]。然而，Watanabe 等[26]關于高血壓治療與結直腸息肉的關系研究顯示，結直腸腺瘤的復發與降壓藥的使用密切相關。還有部分研究認為高血壓與結直腸腺瘤無明顯關系。因此，高血壓作為老年人結直腸息肉的危險因素尚存爭議，需要大樣本的前瞻性研究進一步證明詮釋。

1.9年齡年齡與結直腸息肉的發生密切相關，國外1 項涉及327 785 例腸鏡檢查結果相關研究發現，結直腸息肉的發病率隨年齡的增加而升高[27]。張羽等[28]關于結直腸息肉特征研究顯示>60 歲結直腸息肉患者(725/1 595) 明顯高于較≤40 歲患者(78/1 595)。老年患者隨著年齡的增長，其生理機能減退、免疫力降低、腸道黏膜容易發生炎癥，且老年患者多合并糖尿病、高脂血癥，高血壓等慢性疾病，最終共同引起結直腸息肉的發生[29]。

2 老年人結直腸息肉的內鏡下特征

2.1 息肉分布 國內相關病例對照研究顯示，老年患者與青年患者結直腸息肉均好發于乙狀結腸及直腸，但老年患者升結腸息肉的患病率較中青年患者高[30]。國外1 項涉及13 881 例超過50 歲的結直腸息肉患者的相關研究發現，超過一半的患者結直腸息肉分布于升結腸和橫結腸(n=8 095,58.3%)[31]?？梢婋S著年齡的增長，右半結直腸息肉發病率逐步升高，因此對于老年患者需重視右半結腸的內鏡檢查。2.2 息肉大小老年人結直腸息肉直徑多<1 cm。但隨著年齡的增長，>1 cm 的結直腸息肉檢出率增加，且隨著息肉直徑增大，息肉癌變率呈現出上升趨勢。先前相關研究顯示直徑>2 cm 的腺瘤癌變率約50%左右[32]。這表明結直腸息肉癌變與息肉大小存在一定關系，老年患者行內鏡檢查，發現直徑>1 cm 的結直腸息肉應積極處理，且應定期復查，以預防息肉癌變發生。

2.3 息肉數量 結直腸息肉根據數量可分為單發性息肉和多發性息肉，其中單發性息肉較為常見，而多發性息肉隨著年齡增長而增加，且男性多發性息肉的患病率較女性高[31]。張新星等[33]關于老年結直腸腺瘤特征的相關研究發現，老年患者多發性結直腸腺瘤患病率比中青年患者高。因此，老年結直腸息肉患者行內鏡檢查時，需仔細檢查，避免多發性息肉的漏診。

2.4 息肉形態 結直腸息肉形態一般分為有蒂型、亞蒂型及無蒂型(廣基型)，國外相關回顧性研究顯示，結直腸息肉的形態主要為無蒂型[34]。吳柳拉[35]關于腸息肉內鏡表現的研究發現，各年齡段結直腸息肉形態無明顯差異。腸息肉惡變與形態有一定關系，基地寬，糜爛出血，分葉狀易發生癌變。故老年人結直腸息肉如具有上述形態表現應積極行內鏡下治療。

3 老年人結直腸息肉的病理特征

結直腸息肉主要包括炎癥性息肉及腺瘤性息肉，其中結直腸腺瘤性息肉約占70%～80%[36]，被視為CRC 的癌前病變(precancerous lesion)。約85%的CRC 是由腺瘤進展而來[37]。故早發現、早治療有助于預防結直腸癌發生。老年患者腸息肉病理特征相關研究發現腺瘤性息肉(n=8 305)為老年結直腸息肉患者最常見病理表現，其次是增生性息肉(n=4 600)，其中老年男性腺瘤性息肉發病率較老年女性高，而單發增生性息肉多見于老年女性[31]。

腺瘤性息肉可分為進展期腺瘤和非進展期腺瘤，進展期腺瘤具有以下特征：(1) 直徑≥1 cm；(2) 含有管狀或絨毛狀成分；(3) 伴高度異型增生(dysplasia)。Joseph 等[38]關于中青年患者與老年人患者結直腸腺瘤發病風險研究發現：≥60 歲的患者進展期結直腸腺瘤的發病率(803/5 813，13.8%) 高于其他年齡組(50～59 歲：658/5 238，12.6%；40～49 歲:118/1063，11.1%；<40 歲：19/266，7.1%)。老年結直腸腺瘤患者作為結直腸癌的高危人群有年齡大、息肉大、腺瘤絨毛成分高等特點。王晶等涉及2 942 例結直腸息肉的相關研究顯示：≥60 歲的患者結直腸息肉癌變率最高(363/1 205，30.1%)[39]?？梢娎夏昊颊哌M展期腺瘤及癌變的發生風險均較中青年患者高，如老年結直腸息肉患者內鏡下表現符合進展性腺瘤的特點(直徑≥1 cm)，需積極干預治療。

4 總結

綜上所述，老年患者結直腸息肉的發生發展與吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病、高血脂、高尿酸、膽囊息肉、高血壓等有一定關系，控制這些危險因素，可以降低結直腸息肉的發生率。老年人是結直腸息肉的高發人群，結直腸息肉主要分布于左半結腸(直腸，乙狀結腸)，息肉直徑多<1cm，以小息肉為主，但隨著年齡增長，右半結腸息肉發病率逐步升高，>1 cm 的息肉檢出率增加，結直腸息肉的數量增多；老年結直腸息肉絕大多數為腺瘤性息肉，而且進展期腺瘤及癌變發生風險均較中青年患者高。因此，老年人應定期進行內鏡結直腸息肉篩查，并推薦做全結腸鏡檢查，對發現的息肉按規范予以切除[36]，以達到早診斷、早治療結直腸息肉并預防CRC 發生的目的。