腦白質病變與認知障礙的研究進展

張弘菁，趙虹，劉慧瑛，劉旺，陸征宇

上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院神經內科，上海200437

1 WMLs 的發展機制

1.1 腦白質解剖結構腦白質是中樞神經系統（central nervous system,CNS）的重要組成部分，是神經纖維聚集的部位，因其血供較薄弱故極易發生缺血性改變。腦室周圍深部白質區血供主要由2 部分組成：（1）腦表面蛛網膜下腔由皮層動脈分支構成的軟腦膜血管網垂直發出的穿支動脈供血；（2）腦基底部大血管發出的穿支動脈供血。2 組小動脈穿過大腦皮層和深部灰質核團后在皮層下深部白質區匯合，直到距腦室旁3～10 mm 的白質內終止。而側腦室旁白質的血供來源于另2 組動脈：（1）軟腦膜血管網發出的長髓質動脈；（2）腦室動脈中的脈絡膜前動脈或室管膜下動脈。兩者的吻合區在腦室旁，對血流量降低極其敏感。腦室周圍3～10 mm 范圍的白質區域在發生腦缺血或低灌注時極易發生缺血性改變。

1.2 WMLs 的影像學改變 腦白質高信號（white matter hyperintensity,WMH）是WMLs 的磁共振影像學表現，與血管性認知障礙關系密切[4]。WMH 在影像學成像中表現為大腦深部或腦室周圍斑片狀或點狀影，在磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）的T2W1、液體抑制反轉恢復序列和質子密度加權像上呈異常高信號[5]；在MRI 的T1W1中呈等信號或低信號。目前影像學診斷是研究WMLs 的最佳方法，WMH 可分為腦室周圍WMH 及深部WMH，也可根據腦區進行劃分。杜靜等[6]認為深部腦白質高信號與注意-執行功能和視空間功能相關。Lampe 等[7]認為額葉靠近腦室的WMH 與執行功能下降相關，而接近后角的顳葉旁WMH 與記憶力下降相關。亦有研究發現白質區域額枕葉纖維和下縱束與記憶力及執行功能相關，此外與執行功能相關的還有鉤束、上縱束（空間處理及注意力）及扣帶束等[8]。1.3 WMLs 的發病機制與病理改變腦白質主要由神經纖維、軸突、髓鞘與神經膠質細胞組成。WMLs 的主要病理改變為脫髓鞘改變，發病機制主要為低灌注損害、血腦屏障損傷、免疫炎癥反應、內皮功能障礙與氧化應激等。

脫髓鞘改變與神經膠質細胞（小膠質細胞、少突膠質細胞和星形膠質細胞）息息相關。小膠質細胞為免疫活性細胞，缺血損傷時可早期活化釋放炎癥因子，引起持續性神經炎癥反應致腦白質神經元損傷。少突膠質細胞在CNS中有包繞軸突和形成髓鞘的作用，缺血損傷時大量少突膠質細胞凋亡，極易受炎癥因子破壞，引起白質脫髓鞘損傷。星形膠質細胞與血腦屏障形成和神經元突觸形成等密切相關，急性炎癥反應時星形膠質細胞分泌抗炎細胞因子及神經保護因子抑制神經炎癥反應；而在慢性炎癥反應中星形膠質細胞可通過表達腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-,TNF-α）等炎癥因子誘導小膠質細胞激活，引起持續性神經炎癥反應[9]，致腦白質神經元損傷。

在發病機制上大腦低灌注損傷是WMLs最主要的病因。低灌注損傷可引起血管過度炎癥反應，星形膠質細胞極性降低，內皮生長因子上調，血腦屏障通透性增加，導致血管內白蛋白外滲至血管壁間、血管周圍間隙及腦組織中，損傷神經膠質細胞，最終導致腦白質變性。慢性低灌注損傷時，血管內皮長期缺血性損傷引起功能受損，腦血流調節障礙，血管彈性纖維降低、血管塌陷，加劇腦白質損傷；亦可致血管緊張素Ⅱ增加，誘導血管內皮細胞分泌更多致炎物質，進一步損傷腦白質[10]。此外，長期大腦低灌注使氧化系統與抗氧化系統失衡，體內氧自由基過量蓄積，引起氧化應激反應從而導致內皮一氧化氮合酶功能障礙和血管內皮功能障礙，觸發腦白質損傷。

WMLs 的發病機制亦與免疫炎癥反應有關。小膠質細胞早期活化釋放大量炎癥因子，其中TNF-α和白細胞介素-1作為主要的促炎性細胞因子進一步損傷少突膠質細胞；而星形膠質細胞產生具有神經毒性的一氧化氮分子則會誘導少突膠質細胞凋亡，促進白質脫髓鞘損傷。小膠質細胞、少突膠質細胞及星形膠質細胞三者互相作用，共同參與炎癥反應，致神經軸突脫髓鞘損傷腦白質，而慢性炎癥反應亦可進一步激活促炎性細胞因子，分泌炎癥因子和細胞毒性物質進而損傷神經元細胞及髓鞘。

2 WMLs 與血管性認知障礙

2.1 缺血性腦血管病與腦白質損傷 腦白質區極易發生缺血性損害引起WMLs。缺血性腦血管病可分為急性缺血性腦血管病和慢性缺血性腦血管病。

急性缺血性腦血管病多為血管病變引起血管閉塞，代表性疾病為急性缺血性腦卒中。急性缺血性損傷時局部腦組織血流供應障礙，血腦屏障破壞進而損傷腦白質，腦白質發生脫髓鞘改變，神經纖維脫失，皮質區聯系纖維中斷，進而引起認知功能障礙。

慢性缺血性腦血管病代表性疾病為賓斯旺格病，是一種以腦白質廣泛改變及血腦屏障破壞為特征的皮層下缺血性血管病[11]。賓斯旺格病的發病機制為長穿支動脈（腦白質主供血動脈）重度粥樣硬化，致腦白質血供下降，進而引起腦白質損傷或退變。具體過程為高血壓使血管管腔變窄，血流受限，致血管外壁纖維化。纖維化的血管壁刺激神經細胞產生炎癥反應，激活的小膠質細胞和炎癥細胞釋放基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）和自由基，而MMP 可破壞血腦屏障和軸突周圍的髓鞘[12]，繼而出現腦白質損傷。

2.2 出血性腦血管病與腦白質損傷 腦出血可分為自發性腦出血及腦外傷所致的腦出血。高血壓是自發性腦出血常見的病因之一。因腦實質內動脈硬化，血管壁增厚變硬，血管失去彈性，膠原纖維斷裂導致血管破裂引起顱內出血。自發性腦出血患者病灶處的小血管會產生一定病變減少腦血流量，進而降低腦白質深穿支小動脈的供血能力，引起腦白質缺血損傷，腦白質代謝減少，信息傳導能力減弱，患者認知功能下降。研究顯示，腦出血患者皮質下的白質缺血性病變損傷程度可預測患者是否會出現血管性認知障礙[13]。

腦外傷所致的腦出血多因外傷沖擊致顱內血管破裂，進而引起腦出血。沖擊傷可在短時間內形成血腫，壓迫沖擊部位使腦白質神經纖維斷裂，減少繼發性髓鞘堿性蛋白質表達。神經纖維斷裂，神經功能網絡破壞，腦白質信息傳導速度減慢；髓鞘堿性蛋白質表達減少則使大量致病分子（如CD47、β淀粉樣前體蛋白等）高度表達或過度激活，加重髓鞘和腦白質損傷；髓鞘堿性蛋白質表達減少亦可引起所損傷部位同側皮質總代謝率下降，皮質功能減退，從而導致認知功能障礙。

3 WMLs 與混合性認知障礙

混合性認知障礙即腦血管病合并阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）。解剖研究發現，AD 患者可合并腦血管病病理改變（出血灶、大型梗死灶等）；而腦血管病患者中亦可見AD 病理改變（神經原纖維纏結、神經炎性反應等）[14]。兩者的影響順序至今未有定論，但兩者皆可伴有WMLs。

AD 的病理改變為神經原纖維纏結及淀粉樣蛋白（ -amyloid protein,A ）沉積，腦血管病中的血管病變可引起血腦屏障破壞，進而導致A 在腦血管周圍的星形膠質細胞聚集引起A 沉積[15]。不斷沉積于血管壁的A 使腦血管壁發生淀粉樣變性及血管退行性變，加重血管腔狹窄及腦血流灌注障礙。

WMLs 可能與A 沉積相互作用引起AD，進而出現認知障礙。有學者發現WMH 導致AD 患者的認知障礙與A沉積有關[16]，攜帶AD 顯性突變基因人群腦脊液中的A 水平隨著WMH 體積的增加而增加[17]。腦血管病可導致大腦局部缺血/缺氧造成腦白質損傷，出現WMH。在AD 患者病理改變的基礎上，A 沉積導致淀粉樣斑塊形成，使腦小血管壁發生變性、硬化進而引起腦血管病，腦局部缺血/缺氧導致范圍更大的WMLs，皮質下-皮質區域聯系纖維中斷，信息傳導速度減慢，影響灰質與皮質相聯系的大腦環路及皮質功能，進而加重認知功能障礙。同理發生腦血管病變時，A 與腦血管病病理改變相互作用，不斷增加的腦白質損傷亦加速A 沉積，使混合性認知障礙患者癥狀加重。

4 WMLs 認知障礙的治療及預防

目前臨床上對于WMLs 認知障礙的防治策略主要為緩解相關臨床癥狀、管理相關危險因素及減緩已存在的病變。

藥物減緩認知障礙相關癥狀常選用乙酰膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（美金剛）等藥物。乙酰膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊和加蘭他敏等。多奈哌齊能提高神經突觸間乙酰膽堿濃度，同時促進少突膠質細胞分化及髓鞘再生，從而減少WMLs，改善認知障礙。近年來多奈哌齊常與改善側支循環的丁苯酞合用，效果更甚。研究顯示，加蘭他敏與擴腦血管藥物尼麥角林合用在改善認知功能方面療效更佳，尼麥角林可促進腦內乙酰膽堿合成與釋放，減輕神經細胞損傷，改善WMLs[18]。而小膠質細胞抑制劑米諾環素在低灌注損傷早期應用時可明顯減輕WMLs 及認知功能損傷[19]。亦有學者發現鹽酸氟桂利嗪能通過減輕細胞內病理性鈣超載所致的細胞損害，改善WMLs認知障礙[20]。

對于WMLs 認知障礙伴高血壓的患者，鈣通道阻滯劑尼莫地平可以刺激甘油磷酰乙醇胺和磷酰膽堿合成，從而修復受損的神經細胞，減輕WMLs；亦能促進腦部膽堿能通路暢通，減輕腦部炎癥反應，改善認知障礙[21]。而血管緊張素轉換酶抑制劑則能減少高血壓患者或AD 患者的WMH 總體積[22]。

對于腦出血所致的血腫，治療上可用手術微創清除。在藥物方面，可通過止血、糾正血小板異常聚集等阻止血腫進一步擴大，臨床上常用抗纖溶藥物如氨基己酸、氨甲環酸等抑制纖維蛋白溶解，延緩WMLs 認知障礙進一步加重。

目前尚無明確的WMLs 認知障礙預防性藥物，日常生活中可通過健康生活方式及控制危險因素來預防WMLs。其可控的危險因素為高血壓、高脂血癥、糖尿病、維生素B12缺乏等。高血壓是目前血管性認知障礙和WMLs 認知障礙最常見的危險因素，有學者推測長期高血壓可損傷血管壁引起血管狹窄或病理性血管改變[23]，致使腦白質疏松引起腦白質脫髓鞘改變，損傷神經記憶網絡結構引起認知障礙[24]，具體機制仍需進一步研究。而在預防過程中，健康的生活方式如定期鍛煉身體、適量飲酒和戒煙等亦極其重要。

5 小結

近年來的研究發現WMLs與認知障礙息息相關，WMLs的早期診斷、治療及預防愈發重要。WMLs 的發病機制目前尚不明確，但腦白質的損傷程度能通過影像學改變進行判斷。對腦血管病患者進行預防性治療，建立有效的治療系統，能緩解認知障礙疾病進展。現階段已提出腦缺血后全腦保護，即在腦缺血發生后不僅要保護神經元核周體，還要保護神經膠質細胞和軸突；不僅要保護灰質還要保護白質。