補腎活血方對腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征不孕患者子宮內膜容受性及妊娠率的影響*

河北中醫學院研究生學院

王瑞云 林曉華△ 陳科新 賴展輝 祝佩芹△(石家莊050091)

提要 目的：研究補腎活血方加減對腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的臨床療效，并分析探討其對子宮內膜容受性及妊娠率的影響。方法：選取2019年1月至2020年1月在河北省中醫院婦科門診就診的腎虛血瘀型PCOS患者60例，采用隨機數字表法分為2組，予氯米芬治療的30例為對照組，在此基礎上加以補腎活血方加減治療的30例患者為觀察組，療程均為3個周期，觀察2組治療后 [人絨毛膜促性腺激素(HCG)日](HCG日)子宮內膜厚度、子宮內膜類型、子宮動脈搏動指數(PI)、阻力指數(RI)及Salle評分，治療前后月經周期第2～4 d的血清睪酮(T)水平及變化情況，以及妊娠率情況。結果：觀察組子宮內膜厚度及類型、Salle評分明顯優于對照組，差異有顯著性(P<0.05)；子宮動脈PI、RI、T水平低于對照組，2組相比差異顯著(P<0.05)；觀察組妊娠率高于對照組，差異有顯著性(P<0.05)。結論：補腎活血方加減聯合氯米芬可以明顯改善腎虛血瘀型PCOS不孕患者的子宮內膜血流灌注與子宮內膜狀態，降低T水平，改善子宮內膜容受性，提高臨床妊娠率。

多囊卵巢綜合征[1](PCOS)是婦科常見的內分泌疾病，好發于育齡期，是女性不孕的主要原因之一，主要以稀發排卵或無排卵、高雄激素血癥及卵巢多囊樣改變為特征。近年來，隨著生活壓力的不斷加大，PCOS發生率不斷升高，占無排卵性不孕患者人數的50%以上[2]。目前，臨床上主要采用促排卵技術，雖然技術不斷的成熟，但是胚胎著床率卻不高[3]。有研究顯示[4]，其很大一部分原因與子宮內膜容受性差有關。中醫認為PCOS主要病機為腎虛，并兼有瘀血阻滯，故給予補腎活血化瘀為主。因此本研究旨在分析探討自擬補腎活血方加減聯合氯米芬對腎虛血瘀型PCOS不孕患者子宮內膜容受性及妊娠率的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準：PCOS的診斷標準參照中華醫學會婦產科學分會內分泌學組及指南專家組于2018年研討會上制定的標準[5]。必要條件，稀發排卵(月經稀發或閉經或不規則子宮出血)。次要條件，(1)高雄激素臨床表現或高雄激素血癥(臨床表現以痤瘡、多毛為主)；實驗室檢查，血清總睪酮(T)水平正常或輕度升高，通常不超過正常范圍上限的2倍；可伴有雄烯二酮水平升高，脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸DHEA水平正常或輕度升高。(2)超聲下表現為多囊卵巢(PCOM) [一側或雙側卵巢內直徑2～9 mm的卵泡數≥12個，和(或)卵巢體積≥10 mL(卵巢體積按0.5× 長徑×橫徑×前后徑計算)]。必要條件加任一次要條件，并排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確定PCOS的診斷。并符合不孕癥的診斷標準[6]：規律的性生活1年或1年以上未孕，或曾有孕產史超過1年未受孕者。

1.1.2 中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定。腎虛血瘀主癥：婚久不孕, 月經后期，經量減少，或閉經, 腰膝痠耎；次癥：性欲減退, 頭暈耳鳴, 小腹刺痛；舌黯、苔薄, 脈沉澀, 主癥加次癥2項或以上, 綜合舌脈即可診斷。

1.1.3 子宮內膜容受性評價標準：參照Applebaum[8]制定的子宮內膜容受性的評定標準，根據子宮內膜厚度、類型，子宮動脈搏動指數(PI)以及內膜下血管舒張前切跡與舒張末期血流等來評估子宮內膜容受性，評分滿分為20分，低于13分者，可診斷為子宮內膜容受性低下。

1.2 納入標準 (1)年齡20～35歲之間，有生育要求；(2)符合以上西醫及中醫診斷標準；(3)Salle評分<13；(4)夫妻雙方不孕的原因僅PCOS；(5)不伴有任何基礎疾病；(5)近3個月未口服任何影響內分泌的藥物；(6)已簽署知情同意。

1.3 排除及脫落標準 (1)臨床或內分泌表現類似PCOS者；(2)治療期間中途退出或失訪者；(3)出現嚴重的過敏或重大并發癥者；(4)出現卵巢過度刺激綜合征者。

1.4 一般資料 選取2019年1月至2020年1月在河北省中醫院婦科門診就診的腎虛血瘀型PCOS不孕患者60例，采用隨機數字表法分為2組，觀察組30例，對照組30例。2組年齡、病程及體質量指數(BMI)等資料比較，差異均無顯著性(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表12組基線資料比較

1.5 治療方法

1.5.1 對照組：氯米芬治療,于月經第5 d(或撤退性出血的第5 d)開始口服氯米芬，50 mg/次，1次/d，連續口服5 d。

1.5.2 觀察組：在對照組基礎上加用補腎活血方加減治療。氯米芬具體使用方法同對照組，同時口服自擬補腎活血方加減治療，主要組成：菟絲子、枸杞子各15 g，巴戟天、紫河車各10 g，山藥、當歸各12 g，川芎10 g，丹參15 g，黨參、杜仲、黃精各10 g。1劑/d，分早晚口服。連用至排卵后1 d，經期停藥，服藥期間禁辛辣刺激、油膩食物，同時禁煙酒，適量運動。

2組均于月經第11 d，開始卵泡、子宮內膜厚度、類型及子宮螺旋動脈監測，當卵泡1.0 cm≤最大卵泡直徑<1.4 cm，3日測1次；當1.4 cm≤最大卵泡直徑<1.6 cm，隔日1次；當最大卵泡直徑≥1.6 cm，每天1次；當最大卵泡直徑大小≥1.8 cm [人絨毛膜促性腺激素(HCG)日](HCG日),肌注人HCG 10 000 U，并指導同房，監測排卵1 d后使用黃體酮膠丸(浙江愛生藥業有限公司，國藥準字H20031099)睡前服，每日200 mg，連服10 d，測尿妊娠試驗(尿HCG)，若未孕，停黃體酮膠丸后撤退性出血。2組均與撤退性出血第5 d進人下1個周期，連續治療3個周期。排卵效果不佳者, 第2個周期繼續給予氯米芬100 mg/d持續治療5 d, 后期根據排卵情況可繼續給予150 mg/d持續治療5 d[9]。若懷孕則繼續口服黃體酮膠丸并監測血HCG。

1.6 觀察指標 記錄患者年齡、病程及BMI，記錄受試者治療前后月經周期(或撤退性出血)的第2～4 d血清睪酮(T)的改變情況；婦科彩超(經陰道)檢測HCG日子宮內膜厚度、子宮內膜螺旋動脈搏動指數(PI)、阻力指數(RI)變化的情況；根據彩超檢查的結果記錄子宮內膜類型[10]、Salle評分。

1.7 安全評價 所有患者用藥前后均檢查肝功能、腎功能、心電圖等安全性評估指標。

2 結果

2.1 2組HCG日子宮內膜厚度、子宮內膜類型比較 治療后，2組子宮內膜厚度具有明顯的差異，且觀察組優于對照組(P<0.05)；對照組A型子宮內膜占60.0%，觀察組A型子宮內膜所占比率為76.7%，高于對照組，差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表2

表2 2組HCG日子宮內膜厚度、子宮內膜類型的比較

2.2 2組HCG日子宮動脈PI、RI、Salle評分的比較 治療后，觀察組的PI、RI明顯低于對照組，差異具有顯著性(P<0.05)；而2組之間的Salle評分，觀察組明顯優于對照組，差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組HCG日PI、RI及Salle評分的比較

2.3 2組治療前后T的比較 組間比較，治療前，2組T水平差異無顯著性(P>0.05)。治療后，觀察組T水平較對照組下降明顯，差異具有顯著性(P<0.05)；組內比較，2組治療后較治療前T值均有所下降，且與治療前相比，差異均有顯著性(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組治療前后T的比較

2.4 妊娠率結局比較 治療3個周期后，觀察組妊娠率46.7%(14/30)，對照組妊娠率23.3%(7/30)，觀察組妊娠率明顯高于對照組，差異有顯著性(P<0.05)。

2.5 安全評價情況 2組患者肝、腎功能、心電圖等安全性指標均未發現明顯異常。

3 討論

PCOS是一種發病原因不明、臨床表現多樣的疾病，古籍中對該病無確切的認識，根據其臨床特點歸屬于“不孕”“閉經”等范疇。《素問》曰：“女子七歲……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”提出腎氣為先天之本，主生長、發育與生殖，沖任之本，精血同源，血海充盈，胎孕方可正常。腎-天癸-沖任-子宮軸相互協調，氤氳之時，陰陽交合，胎孕乃成。腎氣虧虛，氣血同源，相互轉化，亦致血虛，脈管空虛，胞宮失于濡養，故月經過少或閉經；腎氣不足，氣虛無力推動血液運行，瘀阻脈絡，卵子排除障礙；腎氣虧虛，瘀血阻滯，沖任失調，血海不足，草木不生，致不孕。正如夏桂成教授所言[11]，PCOS主要的病機為腎虛血瘀。

子宮內膜容受性[12]是指子宮內膜允許胚胎黏附、種植并侵入使子宮內膜間質發生改變，從而使胚胎著床的一種狀態。子宮內膜容受性好，則胚胎著床率高。目前子宮內膜容受性差的機制尚不明確。有研究顯示[13]，子宮內膜功能可從分子生物學、超聲學指標及形態學指標等角度進行評估。分子生物學標志包括雌孕激素水平及白細胞抑制因子等，這些因子通過介導細胞與細胞之間、細胞與間質之間的聯系來調節子宮內膜；超聲學指標則通過子宮內膜厚度、子宮動脈PI及RI等多個方向進行研究，子宮內膜血流豐富為胚胎著床提供基本條件；形態學從細胞角度探索。目前有相關研究人員從基因學探究子宮內膜容受性[14]。現代醫學主要從改善子宮內膜厚度及血流來提高子宮內膜容受性。古籍中沒有子宮內膜容受性的相關記載，《景岳全書·婦人歸》云：“婦人乃重在血，血能構精，胎孕乃成。”《傅青主女科·女科上卷·種子》有“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”，亦有言“種子先調經，血足則易于容物”。“精滿”“血足”等物質基礎與子宮內膜容受性機理不謀而合。腎主生殖，女子以血為用，腎氣充足，氣血調和，沖任充盛，方可有子。“胞宮主胎孕”，胚胎的正常孕育依賴于腎中精氣與臟腑氣血，精氣足、氣血充盛則胚胎乃育。因此改善子宮內膜容受性必求于本，補腎填精、活血助孕，使得陰陽平衡。

PCOS是引起育齡期女性不孕的主要因素，臨床多采用促排卵藥物，主要包括來曲唑、氯米芬等，但有一定的不良反應，容易導致卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠及妊娠后流產[15]。目前尚未發現比較好的預防治療方法。PCOS患者促排卵后雖然排卵率高但妊娠率低，這有可能與PCOS患者的子宮內膜容受性有關[16]。有研究顯示[17]，子宮內膜厚度、PI、RI等與PCOS患者不孕存在重要關系。雄激素血癥是PCOS患者重要的生理病理基礎，雄激素不僅是雌激素形成的重要物質，也是調節子宮內膜增長的重要物質基礎。有研究表明[4]，PCOS患者的子宮內膜上皮細胞中mRNA與蛋白質水平明顯升高，種植期尤其顯著。現代醫家普遍認為[14，18-19]，PCOS患者子宮內膜容受性低的基本病機為腎虛，并兼有瘀血。因此本研究通過自擬補腎活血方聯合氯米芬來改善腎虛血瘀型PCOS患者子宮內膜容受性，并提高妊娠率。

本研究根據PCOS不孕患者的病因病機及臨床經驗，自擬補腎活血方加減聯合氯米芬對腎虛血瘀型PCOS不孕患者子宮內膜容受性及妊娠率的影響。自擬補腎活血方加減，方中菟絲子、紫河車、巴戟天為共為君藥。菟絲子味甘，入腎經，溫陽補虛、固攝腎精；入脾經，補益脾胃。《山東中藥》對菟絲子有相關記載：“治婦人常習流產”。紫河車血肉有情之物，可以補益腎精、益氣養血。巴戟天、肉蓯蓉擅補元陽、補益腎精。當歸補血活血，川芎行氣活血，行一身之氣，兩者合用使補血不留瘀、活血不動血，使子宮內膜氣血調和；丹參《雷公炮制藥性解》云：“丹參，破宿血，補新血，安生胎，落死胎，可理婦人經脈不調。”三者皆為臣藥，共奏補血活血祛瘀之功。枸杞子、杜仲補益肝腎，佐助君藥補益之功；山藥補腎健脾，養腎氣以安血之室，補脾胃以資血之源；黨參補中益氣、生精養血；黃精滋補腎陰、補脾益氣。現代藥理研究表明，菟絲子具有雌激素樣作用[20]，可以提高性能力、改善內分泌防止流產；同時活化MAPK/ERK信號通路促進人早孕期滋養細胞的增殖[21]。有研究顯示[22]，巴戟天具有雌激素樣作用。還有研究可知，補腎填精類、活血類中藥具有促進子宮內膜增長，同時對子宮內膜血流有一定的促進作用[23]；還可以促進內膜發育，改善內膜的容受性，有助于受精卵著床[24]。

本研究結果表明，觀察組子宮內膜厚度及類型、Salle評分明顯優于對照組，子宮動脈PI、RI低于對照組，差異有顯著性(P<0.05)，這可能與補腎活血藥可以改善血管內皮生長因子(VEGF)有關[25]。觀察組T水平低于對照組，且下降幅度明顯優于對照組，差異具有顯著性(P<0.05)，說明補腎活血方加減在一定程度上可以調節內分泌，改善PCOS患者內分泌紊亂狀態。治療后，觀察組妊娠率46.7%(14/30)，對照組23.3%(7/30)，觀察組妊娠率高于對照組，差異有顯著性(P<0.05)，說明此治療方法可以改善氯米芬高促排卵低妊娠率的局面，提高臨床妊娠率。

綜上可知，補腎活血方加減聯合氯米芬可以調節PCOS患者內分泌及子宮內膜狀態，改善子宮內膜容受性，提高臨床妊娠率。