萊鮑迪苷A溶解度與介穩區寬度的測定及其結晶過程研究

郭盛爭，吳送姑，蘇鑫，高偉，牛志平，龔俊波

（1天津大學化工學院，天津 300072；2晨光生物科技集團股份有限公司，河北邯鄲 057250）

引 言

結晶作為重要的分離操作單元，是實現結晶產品高端高值化的關鍵技術之一[1]。結晶操作條件決定了晶體產品的晶型、晶習及粒度等諸多特性[2]。成核是結晶過程的關鍵步驟，介穩區可以作為研究物質在溶液或熔融態中成核行為的探針，通過對成核機制的探究可為成核過程的控制提供指導[3-4]。溶解度數據是篩選結晶溶劑和結晶方式的基本依據，將結晶操作區域控制在介穩區內是避免爆發成核的必要條件，因此測定溶解度與介穩區數據對于結晶工藝的開發及優化具有現實的意義[4-5]。

萊鮑迪苷A(RA)是甜葉菊提取物中的一種天然高倍甜味劑[6]，其甜度是蔗糖甜度的300～450倍，熱量僅為蔗糖熱值的1/300[7]，長期食用不會增加血糖濃度，特別適合Ⅱ型糖尿病患者食用[8-9]，被譽為“世界第三糖源”[10]。粗糖中萊鮑迪苷A含量占總苷含量的22%～28%[11]，食品級別的萊鮑迪苷A必須經過結晶提純獲取[12-14]。由于缺乏溶解度和介穩區等基礎數據，導致現有的結晶工藝獲得的產品存在收率低、粒度分布不均勻等問題[15-16]，嚴重影響產品質量。因此本文系統研究了萊鮑迪苷A的溶解度及其介穩區，并在此基礎上，考察了降溫速率、攪拌轉速與晶種對萊鮑迪苷A結晶產品的影響，優化了結晶工藝，得到了粒度均一的萊鮑迪苷A產品。

1 實驗材料和方法

1.1 試劑與儀器

萊鮑迪苷A冷卻結晶過程研究使用的試劑與儀器分別如表1和表2所示。

表1 實驗試劑Table 1 The list of chemicals

表2 實驗設備Table 2 The list of experimental facilities

1.2 實驗裝置

萊鮑迪苷A溶解度與介穩區數據測定實驗裝置如圖1所示。

1.3 實驗部分

1.3.1 溶解度測定 采用激光動態法[17-19]測定溶解度。首先準確稱取適量的已知比例的混合溶劑置于200 ml夾套結晶器中，并按圖1連接好恒溫水浴槽、數顯機械攪拌、激光發射器及記錄儀等。開啟水浴恒溫槽(精確度為0.01 K)，并用水銀溫度計(精確度為0.1 K)對體系的溫度進行校準，打開攪拌，待體系達到預設溫度后，開始向體系中加入稱量好的萊鮑迪苷A，待溶液接近飽和狀態時，每次加入5 mg的溶質，當激光信號降低且20 min內不再升高即達到溶解終點。所有溫度點均按照此法進行溶解度測定，為確保數據準確性，重復三次，并取算術平均值作為最終的溶解度。

圖1 萊鮑迪苷A溶解度與介穩區測定裝置圖Fig.1 Sketch of the apparatus for measurement of solubility and metastable zone of rebaudioside A

萊鮑迪苷A的摩爾溶解度計算公式為：式中，x1為萊鮑迪苷A的摩爾溶解度，mol·mol-1；ms為溶質的質量，g；Ms為溶質的摩爾質量，g·mol-1；mi表示溶劑的質量，g；Mi表示溶劑的摩爾質量，g·mol-1；i表示四種不同的有機溶劑，i=a、b、c與d分別代表甲醇、乙醇、正丙醇與丙酮；mw為水的質量，g；Mw為水的摩爾質量，g·mol-1。

1.3.2 介穩區測定 如圖1所示，根據測定得到的溶解度數據準確稱取適量的萊鮑迪苷A粉末與甲醇-水混合溶劑并加入到200 ml夾套結晶器中，開啟激光系統，保證激光能夠在激光接收器上清晰接收；開啟恒溫水浴槽并將水槽初始溫度調至高于飽和溫度5℃，確保溶質溶解完全，繼續恒溫40 min至激光記錄儀上示數基本不變。以恒定降溫速率冷卻，并隨時觀察并記錄結晶器及記錄儀的變化情況，當激光信號突然變弱，表示晶核開始析出，記錄此時溶液的溫度。以上步驟重復3次，取算術平均值作為此條件下的介穩區寬度(MSZW)。

1.3.3 因素考察與工藝優化 基于上述測定得到的溶解度與介穩區數據設計了萊鮑迪苷A冷卻結晶過程，以甲醇摩爾分數為60%的甲醇-水混合溶劑為結晶溶劑，攪拌形式為錨式，采用單因素變量法考察不同攪拌速率、不同冷卻速率與晶種對萊鮑迪苷A結晶產品的影響，利用Pixact在線顆粒成像系統觀察最終結晶產品形貌及測定其粒度分布，并根據最終產品的形貌與粒度分布情況確定優化后的結晶工藝。

2 實驗結果與討論

2.1 溶解度測定結果及模型關聯擬合

萊鮑迪苷A在不同摩爾分數下的甲醇-水、乙醇-水、正丙醇-水與丙酮-水二元混合溶劑中的溶解度測定數據如表3所示。

由表3可知，萊鮑迪苷A溶解度均隨各二元混合溶劑中水含量與溫度升高而增大；當二元混合溶劑中的有機溶劑摩爾占比相同時，萊鮑迪苷A在丙酮-水中的溶解度要明顯低于其在醇-水混合溶劑中的溶解度，這可能與丙酮的氫鍵供體數要低于其他三類醇中的氫鍵供體數相關[20]。

表3 萊鮑迪苷A在不同二元混合溶劑中的摩爾溶解度Table 3 Experimental solubility of rebaudioside A in different binary mixed solventsat different temperatures（P=0.1 MPa）

表3 萊鮑迪苷A在不同二元混合溶劑中的摩爾溶解度Table 3 Experimental solubility of rebaudioside A in different binary mixed solventsat different temperatures（P=0.1 MPa）

注：標準不確定度u，u（T）=0.01 K，u（P）=10 kPa；溶解度的標準不確定度ur（x）=0.05。①xa=0.4指甲醇在甲醇-水二元混合溶劑中的摩爾比例為40%，其他類似，下同。

Solvents1×103 283.15 K x exp 288.15 K 293.15 K 298.15 K 303.15 K 308.15 K 313.15 K 318.15 K 323.15 K 328.15 K methanol-water xa=0.4①xa=0.5 xa=0.6 xa=0.7 ethanol-water xb=0.5 xb=0.6 xb=0.7 n-propanol-water xc=0.4 xc=0.5 xc=0.6 acetone-water xd=0.3 xd=0.4 xd=0.6 0.312 0.279 0.229 0.203 0.450 0.392 0.306 0.263 0.597 0.496 0.417 0.344 0.861 0.655 0.561 0.446 1.151 0.886 0.756 0.580 1.868 1.338 0.638 2.239 1.573 0.751 2.640 1.822 0.891 2.962 2.020 1.051 1.483 1.196 0.993 0.723 1.938 1.555 1.272 0.934 2.653 2.175 1.632 1.189 3.731 2.915 2.270 1.461 4.793 3.805 2.772 1.810 3.556 2.378 1.253 1.931 0.945 0.471 2.296 1.147 0.555 2.756 1.407 0.650 3.287 1.713 0.804 4.117 2.711 1.463 4.772 3.094 1.661 5.474 3.498 1.955 6.271 3.950 2.230 7.154 4.444 2.555 3.867 2.149 1.002 4.574 2.472 1.237 5.425 2.974 1.430 6.392 3.452 1.773 7.330 4.194 2.091 8.475 5.090 2.591 3.663 2.182 0.766 0.344 0.240 0.036 0.463 0.319 0.053 0.619 0.420 0.078 0.820 0.583 0.123 1.073 0.671 0.157 1.340 0.875 0.222 1.819 1.119 0.299 2.294 1.406 0.416 2.909 1.792 0.618

利用Wilson經驗方程對溶解度測定值進行關聯[21-22]：

式中，x1表示溶質的摩爾溶解度；T是熱力學溫度，Tm表示熔點；ΔfusH為熔化焓；RG為氣體常數；α1與α2分別為溶質與溶劑的活度系數；V1為溶質的摩爾體積，V2為溶劑的偏摩爾體積；Δg是指溶質和溶劑分子之間的相互作用參數。此外，采用了均方根偏差(root-mean-square equation，RMSD)[23]對溶解度測定值進行評估。RMSD計算公式為:

利用Wilson經驗方程對溶解度測定數據關聯得到的模型參數、均方根偏差及擬合曲線分別見表4與圖2。

圖2 采用Wilson方程對萊鮑迪苷A在不同混合溶劑中的溶解度數據的擬合結果Fig.2 The solubility of rebaudioside A in different mixed solvents according to the Wilson equation

由表4擬合得到的RMSD與R2可以看出，采用Wilson經驗方程能夠很好擬合萊鮑迪苷A在本研究體系下的溶解度，從而可利用該熱力學模型預測其他溫度下的溶解度，為其結晶過程研究和工藝開發提供準確的基礎數據。

表4 基于Wilson方程擬合得到的參數結果Table 4 The parameter results based on the fitting of Wilson equation

2.2 萊鮑迪苷A介穩區測定結果

超溶解度與溶解度曲線之間的區域為介穩區，本文主要考察了溶劑組成、攪拌速率與冷卻速率對介穩區的影響。

2.2.1 溶劑組成對萊鮑迪苷A介穩區的影響 將冷卻速率與攪拌速率分別恒定在5 K·h-1與400 r·min-1，測定了萊鮑迪苷A在甲醇摩爾分數分別為40%、50%、60%及70%的甲醇-水二元混合溶劑中的介穩區寬度，結果如圖3所示。飽和溫度相同，萊鮑迪苷A介穩區寬度隨溶劑中水含量增加而變窄，這是因為隨著混合溶劑中水含量增加，溶解度增大，使得體系中溶質分子間的碰撞概率增加，從而增加成核的可能性，介穩區變窄[24]。此外，溶劑組成相同，隨著飽和溫度升高，溶解度及溶質分子熱運動均增大，使得溶液中溶質分子間的碰撞概率與溶質傳遞速率增加，介穩區因此變窄。

圖3 溶劑組成對萊鮑迪苷A介穩區的影響Fig.3 The effect of different solvents on metastable zone of rebaudioside A at different saturation temperature

2.2.2 攪拌速率對萊鮑迪苷A介穩區的影響 將冷卻速率恒定在20 K·h-1，分別測定了攪拌轉速為300、400與500 r·min-1下萊鮑迪苷A在甲醇摩爾分數為50%的甲醇-水二元混合溶劑中的介穩區寬度，結果如圖4所示。當飽和溫度一致，萊鮑迪苷A的介穩區寬度隨著攪拌速率增加而變窄。這是因為隨著攪拌速率增大，溶液中溶質分子間的碰撞概率得到提高，有利于更多的團簇分子形成晶核，介穩區也因此變窄[25]。低溫下攪拌速率對介穩區的影響更明顯，這是因為溫度越低，溶液黏度大，此時溶液中的傳質速率與溶質分子間的碰撞頻率均減弱，因此低溫下提高攪拌速率對傳質的相對影響更大，更有利于溶質分子碰撞和成核，介穩區也因此變寬[26]。

圖4 攪拌速率對萊鮑迪苷A介穩區的影響Fig.4 The effect of different stirring rate on metastable zone of rebaudioside A at different saturation temperature

2.2.3 冷卻速率對萊鮑迪苷A介穩區的影響 將攪拌速率維持在400 r·min-1，分別測定了冷卻速率為2.5、5、10與20 K·h-1下萊鮑迪苷A在甲醇摩爾分數為50%的甲醇-水二元混合溶劑中的介穩區寬度，結果如圖5所示。萊鮑迪苷A介穩區寬度隨著冷卻速率的升高而增大。有研究認為冷卻速率對介穩區的影響跟溶質分子組裝速率與溶液溫度變化是否一致相關聯。溶液中游離的溶質分子組裝成固體，需經過構象的調整方能完成溶質的組裝，冷卻速率太快導致構象來不及調整從而無法組裝，所以介穩區變寬[27]。此外，不同冷卻速率與介穩區之間的關系可能與晶體成核機理的改變相關。Kubota等[25,28]認為低冷卻速率下，二次成核對介穩區影響顯著，由于二次成核能夠顯著降低成核能壘，低冷卻速率下二次成核機理將占主導地位，介穩區因此變窄；反之，初級均相成核將顯著影響高冷卻速率下的介穩區，由于生長單元發生初級均相成核需克服更高的成核能壘，從而導致介穩區變寬。此外，飽和溫度越低、冷卻速率更快的實驗組別，其介穩區寬度增加幅度更大。這可能是因為萊鮑迪苷A分子具有多羥基的結構特點，它能夠與水及甲醇形成相對較強的氫鍵相互作用，在低溫條件下能夠顯著降低萊鮑迪苷A分子在溶液中的擴散速率，從而使介穩區變寬。

圖5 冷卻速率對萊鮑迪苷A介穩區的影響Fig.5 The effect of different cooling rate on metastable zone of rebaudioside A at different saturation temperature

2.3 萊鮑迪苷A冷卻結晶成核機理分析

基于經典成核理論，應用自洽Nyvlt介穩區方程[29]與改進后的Sangwal介穩區方程[4]對萊鮑迪苷A介穩區數據進行擬合得到了相應的成核參數。

2.3.1 自洽Nyvlt介穩區方程 Sangwal[29]首先定義了成核常數K，并采用冪函數的形式將介穩區邊界附近的成核速率J表示為：

式中，S為過飽和度比；m為表觀成核級數，它反映了溶質與溶劑之間的相互作用；K表示單位體積單位時間的臨界晶核數目。

由正規溶液理論可得飽和溫度T0與溶液溫度T與其所對應的溶質濃度c0與c1關系式為：

式中,ΔT=T0-T，ΔHS是溶解焓，應用van’t Hoff熱力學模型對溶解度數據擬合可得ΔHS=44785.69 J·mol-1；RG是氣體常數；ΔHSRGT標準值約為4；ΔT T0≈0.04。因此式(9)可簡化為：

Sangwal[30]假設在介穩區附近成核速率J與相對過飽和度比的變化率呈正比關系，則成核速率J可表示為：

式中，常數f為單位體積溶液所含粒子數，其主要受溶質分子在溶液中擴散與聚集過程所影響，本次實驗常數f取值1027m-3[30]。

聯立式(8)、式(9)及式(11)，當溫度差ΔT達到最大過冷度ΔTmax，有：

式中，ΔT為飽和溫度，T1為出晶溫度。采用式(12)擬合得到冷卻速率與介穩區的關系及相關參數分別如圖6與表5所示。萊鮑迪苷A的介穩區ln(ΔTmaxT0)與冷卻速率lnR呈線性關系，表明其成核過程遵循經典成核理論[31]。應用自洽Nyvlt介穩區模型可預測出其他溫度點的介穩區數據。由表5可知，表觀成核級數m隨飽和溫度升高而增大。有文獻指出，表觀成核級數m的大小表示了溶質-溶劑間相互作用力大小，m越小，溶質-溶劑相互作用力越強；反之，溶質-溶劑相互作用力越弱，使得形成穩定晶核變得困難[29]。Kashchiev等[32]指出，m>3時，溶液成核的主導機理為連續成核(progressive nucleation)。對于萊鮑迪苷A而言，初始溫度高于318.15 K時，連續成核是主導的成核方式。此外，成核常數K隨飽和溫度升高而增大，表明了單位體積單位時間的晶核數目隨飽和溫度升高而增加。

圖6 不同飽和溫度下冷卻速率與介穩區的關系(由式(12)擬合得到)Fig.6 Experimental MSZWas a function of cooling rate at different saturation temperature according to Eq.(12)

表5 基于自洽Nyvlt介穩區方程擬合的相關系數及動力學參數Table 5 Regression cofficient and kinetics parameters calculated by self-consistent Nyvlt-like equation

2.3.2 改進后的Sangwal介穩區方程 基于正規溶液理論并采用Arrhenius反應速率方程描述經典的3D成核速率，有：

其中，kB是Boltzmann常數，kB=1.38065×10-23J?K-1；v為晶體分子體積，其文獻值[33]為1192.6?3(1?=0.1 nm)。聯立式(11)與式(13)有：

將式(14)兩邊取對數并同時除以出晶溫度T1，經整理有：

式(15)即為改進后的Sangwal介穩區模型。將式(15)簡化有：

利用式(16)對萊鮑迪苷A介穩區與飽和溫度關系的擬合結果如圖7所示。圖7表明，改進后的Sangwal介穩區模型能夠較好描述介穩區與飽和溫度及冷卻速率的關系；當冷卻速率為2.5 K·h-1，介穩區寬度顯著低于其他實驗組別，可以推測出當冷卻速率不高于2.5 K·h-1時，可避免萊鮑迪苷A晶體大量爆發成核。

圖7 不同冷卻速率下飽和溫度與介穩區的關系(由式(16)擬合得到)Fig.7 Experimental MSZWas a function of saturation temperature at different cooling rate according to Eq.(16)

2.3.3 成核參數求解

(1)指前因子A及固液界面能γ求解 將相應的參數代入到式(17)與式(18)可求得固液界面張力γ與指前因子A，即

基于改進后的Sangwal介穩區模型求解得到的成核參數見表6；指前因子A與冷卻速率關系如圖8所示。由表6可知，固液界面張力γ隨冷卻速率增大而增加，這可能是因為隨著冷卻速率的增加，體系絕對過飽和度增加，溶液黏度增大，從而增加了固液界面張力；另外，萊鮑迪苷A在甲醇-水溶液中的固液界面張力γ相對較小，可能是實際操作過程中溶液引入了灰塵等，這些外來顆粒在一定程度上可降低成核自由能壁壘，誘導晶核生長，引發了初級非均相成核[34]。其次，從成核動力學因子A的數量級來看，萊鮑迪苷A在甲醇-水溶液中主要發生初級非均相成核[35]。圖8表明，成核動力學因子A與冷卻速率(過飽和度形成速率)呈線性關系。

表6 采用修正后的Sangwal模型計算得到的動力學參數Table 6 Regression cofficient and kinetics parameters calculated by modified Sangwal's model

圖8 基于改進后的Sangwal介穩區模型得到的冷卻速率與指前因子A的關系Fig.8 Relationship between cooling rate and pre-exponential factor(A)by modified Sangwal’s model

(2)臨界Gibbs自由能ΔGcrit求解 若晶核為球形顆粒，根據經典成核理論[36]，有：

根據Gibbs-Thompson方程可得臨界晶核半徑rcrit與過飽和度比S及臨界成核溫度T1等的關系式[37]：

聯立式(9)與式(23)可求得臨界晶核半徑rcrit：

聯立式(21)與式(22)可得臨界晶核的自由能變ΔGcrit的表達式為：

將相應的常數及表6列出的固液界面張力γ代入到式(25)可求解出臨界晶核的自由能變ΔGcrit。求解結果如圖9所示。萊鮑迪苷A的臨界Gibbs自由能隨著推動力的升高而逐漸減小；結合前文對萊鮑迪苷A在不同飽和溫度下成核級數與成核機制關系大致推測出爆發成核與連續成核對應的過飽和度比臨界值在2附近，當過飽和度比S介于1.5～2之間，溶液將發生連續成核，對應的臨界Gibbs自由能較大，且臨界Gibbs自由能變隨推動力增加迅速下降；當過飽和度比S高于2，溶液主要發生爆發成核，此時溶液周圍環境與晶簇表面的Gibbs自由能差值很小[38]。

圖9 由式(25)得到的過飽和度比S與臨界Gibbs自由能ΔGcrit關系Fig.9 Relationship between critical Gibbs free energy(ΔGcrit)and supersaturation ratio(S)according to Eq.(25)

2.4 冷卻結晶因素考察與工藝優化

2.4.1 攪拌速率的影響 采用10 K·h-1的冷卻速率從55℃降溫至15℃，不添加晶種，不同攪拌速率(100、200、300、400與500 r·min-1)下得到的結晶產品尺寸、形貌與粒度分布分別如表7與圖10所示。萊鮑迪苷A結晶產品平均粒徑隨攪拌速率提高先增后減，當攪拌速度為300 r·min-1時，最大平均粒徑為201.3μm；產品粒徑的橫縱比隨攪拌速率提高而增大；結晶產品的變異系數(CV)隨攪拌速率提高先減后增，當攪拌速度為300 r·min-1時，變異系數最小，其值為41.2。這是因為攪拌速率低于300 r·min-1時，萊鮑迪苷A的介穩區隨攪拌速率降低顯著增大，溶液在接近終點溫度時才爆發出細針狀晶核，因此產品整體粒徑偏小，其橫縱比偏低；攪拌速率為300 r·min-1時，出晶時體系過飽和度適中，且該攪拌速率不會對產品造成嚴重的破碎；當攪拌速率高于300 r·min-1時，攪拌速度增大導致剪切力太大使晶體破碎，因此產品整體粒度偏小，變異系數偏高，但是產品粒徑的橫縱比有所改善。

圖10 攪拌速率對萊鮑迪苷A結晶產品形貌與粒度分布的影響Fig.10 Effect of different stirring rate on morphology and particle size distribution of rebaudioside A crystal products

表7 攪拌速率對萊鮑迪苷A結晶產品尺寸的影響Table 7 Effect of different stirring rate on particle size of rebaudioside A

2.4.2 冷卻速率的影響 分別采用2.5、5 K·h-1的線性降溫及程序降溫方式(圖11)從55℃降溫至15℃，體系初始過飽和度維持在1.05，添加理論產品質量的3%的晶種，攪拌速率為300 r·min-1時，不同冷卻速率下的結晶產品尺寸、形貌與粒度分布分別如表8與圖12所示。采用程序降溫方式得到的產品平均粒徑最大，2.5 K·h-1冷卻速率得到的產品次之，5 K·h-1冷卻速率得到的產品平均粒徑最小，三者的粒徑橫縱比基本一致，程序降溫組的產品的變異系數最小，5 K·h-1冷卻速率組的產品變異系數最大。

圖12 冷卻速率對萊鮑迪苷A結晶產品形貌與粒度分布的影響Fig.12 Effect of different cooling rate on morphology and particle size distribution of rebaudioside A crystal products

表8 冷卻速率對萊鮑迪苷A結晶產品尺寸的影響Table 8 Effect of different cooling rate on particle size of rebaudioside A

圖11 萊鮑迪苷A冷卻結晶程序降溫曲線Fig.11 The programmed coolingcurve for crystallization of rebaudioside A

加入晶種后，晶體的成核行為會變得更加復雜，此時體系存在的晶體可通過流體剪切、晶體與晶體之間碰撞以及晶體與攪拌裝置的碰撞等過程而發生二次成核，經典成核理論認為二次成核的成核能壘要顯著低于初級成核的成核能壘，這意味著產生二次成核的推動力(過飽和度)要低于初級成核的推動力(過飽和度)，因此理論上可得出加入晶種后，體系的介穩區要明顯變窄，且當體系加入晶種時，其介穩區同樣遵循冷卻速率越快，介穩區越寬；溶液溫度越高，介穩區越窄；另外，攪拌對于加入晶種后的體系介穩區影響顯著，因為不同的攪拌速率很可能會產生不同的二次成核機理，相比之下，初級成核過程，不同的冷卻速率更有可能決定不同的成核機制。

因此可推斷體系在以2.5 K·h-1的冷卻速率的初始結晶階段仍會積累大量過飽和度，從而引發二次成核，細針狀結晶產品整體尺寸偏小，使得整體平均粒徑降低，5 K·h-1冷卻速率組的產品平均粒度偏小、變異系數偏高可同理解釋；采用先慢后快的程序降溫方式能夠在初始結晶階段避免成核發生，而在結晶提高冷卻速率同樣能夠維持體系在介穩區內，從而縮短結晶時間，提高操作效率。

由上可知，采用先慢后快(初始冷卻速率不高于2 K·h-1)的程序降溫方式從55℃降溫至15℃，體系初始過飽和度維持在1.05，添加適量的晶種，攪拌速率為300 r·min-1，可得到粒度分布相對均一，晶體平均粒度大結晶產品。

3 結 論

(1)萊鮑迪苷A的溶解度隨溫度與二元混合溶劑中水含量升高而增大，并利用Wilson方程對溶解度數據進行了較好的關聯；萊鮑迪苷A介穩區寬度隨著溶劑中甲醇含量與冷卻速率增加而逐漸增大；隨著飽和溫度與攪拌速率增加而減小。

(2)對由自洽Nyvlt介穩區模型計算得出的表觀成核級數m分析可知，T0≥318.15 K時，m>3，連續成核是萊鮑迪苷A的主要成核方式；由成核常數K可知，成核速率隨飽和溫度升高而增大，應用改進后的Sangwal介穩區模型求解出了與溫度無關的固液界面張力γ與指前因子A，其中固液界面張力γ隨冷卻速率增大而增加，指前因子A與冷卻速率呈線性關系；基于經典3D成核理論計算得到了臨界Gibbs自由能ΔGcrit。

(3)基于溶解度與介穩區數據，設計了萊鮑迪苷A冷卻結晶過程，研究了攪拌速率、冷卻速率與晶種對萊鮑迪苷A結晶過程的影響，得到了粒度分布均一的萊鮑迪苷A結晶產品。

符號說明

A——指前因子，#?m-3?s-1

CV——變異系數

c0——初始溶液濃度，mol?mol-1

c1——t時刻溶液濃度，mol?mol-1

Δc——濃度差，mol?mol-1

f——式(10)比例常數，#?m-3

ΔG——Gibbs自由能變，J

ΔGcrit——臨界Gibbs自由能，J

Δg12——Wilson方程參數

Δg21——Wilson方程參數

ΔHS——溶解焓，J?mol-1

J——成核速率，#?m-3?s-1

K——成核常數，#?m-3?s-1

kB——Boltzmann常數，J·K-1

M——式(15)系數

Mi——有機溶劑的摩爾質量，g·mol-1

Ms——萊鮑迪苷A的摩爾質量，g?mol-1

Mw——水的摩爾質量，g?mol-1

m——表觀成核級數

mi——有機溶劑的質量，g

ms——萊鮑迪苷A的質量，g

mw——水的質量，g

N——式(15)系數

R——冷卻速率，K·h-1

RG——氣體摩爾常數，J?mol-1?K-1

r——晶核半徑，?

rcrit——臨界晶核半徑，?

S——過飽和度比

T——熱力學溫度，K

Tm——熔點值，K

T0——飽和溫度，K

T1——出晶溫度，K

ΔT——過冷度，K

ΔTmax——最大過冷度，K

t——時間，s

v——晶體分子體積，?3

x1——萊鮑迪苷A的摩爾溶解度，mol?mol-1

——萊鮑迪苷A溶解度的計算值

——萊鮑迪苷A溶解度的測定值

α1——溶質的活度系數

α2——溶劑的活度系數

γ——固液界面張力，J?m-2