治療前預后營養指數在乳腺癌中的預后作用系統評價

唐 敏，賈忠雄，張 菊△

(重慶醫科大學附屬第一醫院：1.腫瘤科；2.骨科，重慶 400016)

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，占據女性新發腫瘤的30%，嚴重危害女性健康[1]。盡管近年來對于乳腺癌的早期檢測手段和手術技術已不斷提高，且在多模式治療方面也取得了進展，乳腺癌仍是導致女性癌性死亡的第二大原因[1]。長期預后并不令人滿意。因此，尋找能準確預測疾病進展及預后的生物標志物，從而指導臨床實踐，個體化制定治療策略，提高乳腺癌患者的生存率、改善患者生存質量已迫在眉睫。

現已證實，患者的營養狀況影響腫瘤治療效果及患者預后[2]。預后營養指數(PNI)是反映癌癥患者營養和免疫狀態的指標[3]。由ONODERA等[4]于1984年提出，旨在探討其在胃腸道惡性腫瘤中的潛在預后作用，其計算公式為：10×血清清蛋白(g/dL)+0.005×外周血總淋巴細胞計數(mm3)。最近的研究結果表明，PNI是一種有價值的預后生物標志物，與食管癌、婦科腫瘤、胃癌、結直腸癌、肝癌等患者的預后相關[5-9]，PNI值低預示著不良預后。近年來，許多研究相繼報道了PNI可能與乳腺癌的預后有關[10-14]。但PNI能否作為預測乳腺癌預后的輔助指標尚不清楚。因此，本研究應用meta分析，綜合評估治療前PNI與乳腺癌患者預后的相關性并探索治療前PNI與臨床參數之間的相關性，以期指導臨床決策。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源 資料來自PubMed、Cochrane library、Embase、Web of science、Wangfang data、VIP、CNKI等電子數據庫。

1.1.2納入與排除標準 納入標準:(1)經病理學檢查確診為乳腺癌，確診時不伴有其他惡性腫瘤及遠處轉移；(2)治療前進行了PNI的評估，并根據受試者工作(ROC)曲線獲得截斷值；(3)包含無病生存期(DFS)或總生存期(OS)數據。排除標準：(1)研究對象非乳腺癌；(2)PNI的截斷值獲取方式為非ROC；(3)任何病例報告、信函、綜述、meta分析或僅作為摘要發表的文章；(4)非感興趣的研究手段；(5)無可用數據。

1.2方法

1.2.1檢索策略 系統檢索以上電子數據庫，檢索時間截止到2020年3月。文獻檢索的搜索詞包括主題詞與自由詞2種。中文檢索詞為“乳腺”“乳腺癌”“乳腺惡性腫瘤”“PNI”“預后營養指數”。英文檢索詞為“Prognostic Nutritional Index”“PNI”“Breast Neoplasms”(Mesh)。此外，手動將篩選檢索到文章的參考文獻列表，以確定更廣泛的檢索范圍。

1.2.2數據提取 數據的提取由兩位研究人員獨立完成，若有異議，由雙方討論確定。提取數據如下：第一作者、發表時間、國家、患者人數、年齡、分子分型比例、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原15-3(CA15-3)表達水平、臨床分期、PNI的計算方式、隨訪時間、生存數據。若文獻未直接報道風險比(HR)和95%可信區間(CI)，但提供Kaplan-Meier生存曲線，則根據TIERNEY等[15]的計算方法讀取并計算。如有必要，將聯系納入文章的作者獲得進一步的數據。

1.2.3納入研究的質量評價 采用文獻質量評價量表(NOS)，兩位研究者獨立完成納入研究的質量評價過程。評價內容包括三方面：(1)研究對象的定義與選擇；(2)研究結局；(3)可比性。滿分為9分，分數越高，文獻質量越高。

1.3數據處理 采用Revman 5.3.0軟件行數據處理。對于PNI與其他臨床參數和OS、DFS的相關性研究，采用HR和95%CI值為效應量。對于PNI與乳腺癌患者臨床病理特征的相關性研究，采用比值比(OR)和95%CI值為效應量。CochraneQ檢驗和I2統計量定量異質性。若存在明顯的異質性(I2>50%或CochraneQ檢驗P<0.10)，則采用隨機效應模型。否則，采用固定效應模型。由于納入的試驗數量有限(<10)，發表偏倚沒有經過Begg和Egger的檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 根據制定的檢索策略，通過英文及中文數據庫分別檢索到195、43條文獻。查重后共排除重復文獻84篇，而后通過閱讀題目和摘要排除文獻144篇。對剩余10篇文獻進行了全文審閱，最終獲得4篇合格文獻，共計1 165例乳腺癌患者。

2.2納入研究的特征及質量評價 本研究納入的4項研究均為英文文獻，發表時間為2014—2020年。中位隨訪時間26～74個月。2篇文獻[10,12]來自日本，2篇文獻[11,13]來自中國。根據NOS評分，所有納入的研究都被認為是高質量的。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的特征

注：a表示有中位年齡，表示方法為M(P25～P75);b表示陽性/陰性/未報道的比例；c表示絕經前/絕經后/未報道的比例；NR表示未報道；ER為雌激素受體；PR為孕激素受體；Her-2為人表皮生長因子受體-2；AJCC表示美國癌癥聯合委員會；e表示版本。

2.3meta分析

2.3.1PNI與OS 3項研究[11-13]納入meta分析，共974例乳腺癌患者。3項研究的有效數據均來自于多因素分析。各研究間不存在明顯異質性(P=0.48，I2=0%)，故采用固定效應模型。結果顯示，與治療前PNI低組相比，PNI高組的OS明顯延長，差異有統計學意義(HR=0.42,95%CI0.27～0.66,P=0.000 2)。見圖1。敏感性分析結果未見個體研究對匯總結果具有顯著影響，說明meta 分析結果可靠且穩健。

圖1 PNI與OS的森林圖

2.3.2PNI與DFS 3篇文獻[10,12-13]研究了PNI與DFS的相關性。其中一項研究[12]無單、多因素分析結果，且根據TIERNEY等[15]的計算方法也無法從Kaplan-Meier生存曲線提取有效數據，故排除。最終2項研究[10,13]納入meta分析，共573例乳腺癌患者。其中1篇的有效數據來自單因素分析[10]，1篇來自多因素分析[13]。各研究間不存在明顯異質性(P=0.19，I2=42%)，故采用固定效應模型。結果顯示：與治療前PNI低組相比，PNI高組的DFS明顯延長，差異有統計學意義(HR=0.64,95%CI0.44～0.92,P=0.02)。見圖2。敏感性分析結果未見個體研究對匯總結果具有顯著影響，說明meta 分析結果可靠且穩健。

圖2 PNI與DFS的森林圖

2.3.3PNI與臨床特征的關系 治療前低PNI與年齡(OR=1.02,P=0.92)、腫瘤分期(OR=1.33,P=0.41)、組織學分型(OR=1.39，P=0.12)、是否復發(OR=15.69,P=0.22)、是否行新輔助化療(OR=0.95,P=0.83)均不存在明顯相關性，見表2。

表2 乳腺癌患者中PNI與臨床參數的關系

續表2 乳腺癌患者中PNI與臨床參數的關系

2.3.4其他臨床參數與生存結局之間的關系 OS縮短與腫瘤分期越高(HR=2.08,P=0.03)、淋巴結分期越晚(HR=3.58,P<0.000 1)明顯相關，與年齡(HR=2.07,P=0.16)、組織學分型(HR=1.24,P=0.26)、是否行新輔助化療(HR=0.62,P=0.12)不存在明顯相關性。DFS延長與組織學分型為非浸潤性導管癌(HR=0.39,P=0.003)明顯相關，與年齡(HR=0.55，P=0.14)不存在相關性。見表3。

表3 其他臨床參數與生存結局之間的關系

3 討 論

最近，多項研究證實了PNI在惡性腫瘤中的預后價值[5-9]，PNI低預示著預后不良。然而，PNI在乳腺癌患者中的預后價值仍不清楚。國內外尚缺乏系統地探討PNI與乳腺癌患者預后相關性及PNI與臨床參數之間相關性的meta分析。

本meta分析結果表明，相比于治療前高PNI乳腺癌患者，低PNI的患者OS明顯縮短，差異有統計學意義(P<0.05)，且根據敏感性分析結果顯示meta分析結果是可信的。其次，本meta分析結果表明，與治療高PNI低組相比，PNI低組的DFS存在明顯縮短的趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。但是，治療前低PNI與乳腺癌預后不良相關的具體機制仍不清楚。考慮到PNI是一種以血清清蛋白和外周血淋巴細胞為基礎的營養參數[4]，也許可以通過對血清清蛋白和外周血淋巴細胞2個變量的功能來說明，血清清蛋白低下和(或)外周血淋巴細胞低下均可導致PNI值偏低。首先，血清清蛋白低下可從以下兩方面影響腫瘤患者預后。一方面，患者的營養狀況影響腫瘤治療效果及患者預后[2]。越來越多的研究表明，營養不良在腫瘤患者中常見，發病率為39%～71%[16-18]。作為血漿蛋白主要成分的血清清蛋白，可以反映營養狀況[19]，考慮到清蛋白與宿主營養狀態呈正相關[20]，血清清蛋白低下即反映了患者營養狀態欠佳。另一方面，炎癥在惡性腫瘤的發生和發展中起著重要作用，血清清蛋白被認為是系統性炎癥的標志[20]。其次，既往研究表明，淋巴細胞浸潤是一種有形的抗腫瘤細胞免疫反應，淋巴細胞激活的宿主免疫反應有助于清除腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長[21]。作為人類免疫系統重要組成部分的淋巴細胞，反映了機體的免疫狀態，可起到清除癌細胞的作用[19]。因此，外周血淋巴細胞低下即預示著機體免疫功能障礙，清除癌細胞的作用減弱。最后，營養和免疫功能低下，是導致腫瘤擴散、OS縮短的重要因素[22-23]。綜上所述，治療前低PNI可能是通過反映患者營養和免疫狀態欠佳兩方面，用于預測乳腺癌的不良預后。另外，考慮到PNI的臨床獲得方式簡便快捷，且預測價值優于常用的全身炎癥指標[如中性粒細胞-淋巴細胞比(NLR)、血小板-淋巴細胞比(PLR)和單核細胞-淋巴細胞比(MLR)][11]，可認為PNI對于乳腺癌是一個很有價值的預后指標，可用于指導臨床決策。

本研究中，有兩點值得注意。通過對是否接受放射治療(放療)的乳腺癌患者進行亞組分析，HUA等[11]發現：(1)接受放療的高PNI乳腺癌患者的OS明顯長于低PNI患者；(2)在高PNI患者中，接受放療的患者OS長于未接受放療的患者；(3)在PNI較低的患者中，接受放療患者的OS卻比未接受放療患者短。這一結論將有助于臨床抉擇具有不同PNI的乳腺癌患者是否應行放療。同時，研究發現，新輔助化療前后PNI的減少可以作為預測乳腺癌患者神經鏈調整術(NAC)術后不良預后的一個指標[10]。這也間接提示對于接受新輔助化療的乳腺癌患者，在NAC過程中監測營養狀況極其重要。

在本研究中，有幾個局限性:(1)納入研究的文獻數量有限，無法進行亞組分析；(2)盡管對治療前PNI與臨床參數之間的相關性和其他臨床參數與生存結局之間相關性進行了匯總分析，但由于納入研究數量有限，可以進行合并的臨床參數并不全面，如乳腺癌臨床分期、乳腺癌分子分型等重要的臨床參數并未納入研究；(3)納入文獻均為回顧性研究，需要更高質量、更大樣本量的臨床研究來支持本研究結論；(4)研究對象全部來自亞洲國家，結果是否適用于西方流行病學有待考證；(5)在關于PNI與DFS相關性的meta分析中，有一篇文獻[12]未直接報道HR及95%CI值，查閱文獻后，根據TIERNEY等[15]的計算方法，仍無法獲得有效數據，故將其排除，這可能引起結果偏差；(6)納入研究的PNI截斷值并不相同，OS中PNI截斷值在48.7～52.8，DFS中PNI截斷值在48.7～55.0。所以在其應用于臨床前，標準化最佳截斷值顯得尤為重要。

綜上所述，治療前低PNI 與乳腺癌患者的不良預后明顯相關，且PNI與年齡、腫瘤分期、組織學分型、是否復發、是否行新輔助化療等臨床參數無明顯相關性。而治療前高PNI預示著更好的OS、DFS。鑒于本研究存在的幾個局限性，未來需要大規模、前瞻性的研究來進一步驗證和優化PNI在乳腺癌預后方面的預測能力。