液體復蘇對重癥急性胰腺炎患者全身炎癥反應的影響研究

李 婷，杜 虎，李 霞，周建珍，張傳來

(重慶醫科大學附屬第二醫院中心ICU，重慶 400010)

急性胰腺炎(AP)是一種常見的消化道疾病，會對患者身體、情緒、經濟都產生較大負擔[1]。國外的研究顯示，AP的發病率呈上升趨勢[2-3]。在AP發病初期，嘔吐、攝入減少、呼吸道失水增加、出汗增多會導致患者體液丟失。胰腺炎會誘發嚴重的全身炎癥反應，增加血管通透性，導致血液滲出至第三間隙。體液丟失和再分布導致有效循環血容量不足，胰腺灌注不足，胰腺實質壞死[4]。國內外指南均推薦在胰腺炎發病早期進行積極的液體復蘇[5-6]。但對于重癥患者，液體進入體內達到分布平衡后，多余(不能提高灌注壓)的液體會引起或加劇心臟、肺、腸道、大腦等器官水腫，反而使患者出現呼吸衰竭、腹腔間隔室綜合征等，甚至增加死亡率[7-8]。炎性反應是胰腺炎發病的重要病理生理過程，而液體復蘇又是重要的治療手段。目前，尚缺乏液體復蘇是否會對胰腺炎的炎性反應有所影響的研究，因此，本文旨在討論重癥胰腺炎患者在治療早期采用液體復蘇與炎性反應之間關系。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 以本院重癥醫學科2016年5月至2019年5月收治的重癥胰腺炎患者為研究對象。符合納入標準的患者44例，其中男26例，女18例，平均年齡(51.43±16.44)歲，入院時APACHEⅡ評分為(16.68±2.61)分。經治療后癥狀及全身炎癥反應在72 h內緩解有34例，最終死亡3例，死亡患者入院時APACHEⅡ評分為(14.00±1.00)分，與存活患者[(14.73±2.69)分]比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.1.2納入標準 (1)根據2013中國急性胰腺炎診治指南，符合AP診斷標準，且符合AP中-重度分級患者。①中度重癥胰腺炎(MSAP)：Ranson評分大于或等于3分；急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ評分)大于或等于8分；急性胰腺炎嚴重程度床邊指數(BISAP)評分大于或等于3分；改良的CT嚴重指數(MCTSI)評分大于或等于4分；可有一過性(<48 h)器官功能障礙。②重癥胰腺炎(SAP)：符合AP診斷標準。伴有持續性(>48 h)器官功能障礙(單器官或多器官)，改良Marshall評分大于或等于2分。(2)入院前未經過其他醫療機構治療或治療不超過24 h的胰腺炎患者。

1.1.3排除標準 (1)年齡小于18歲患者；(2)輕癥胰腺炎患者；(3)符合MSAP或SAP診斷標準，但已于院外完成液體復蘇治療患者。

1.1.4倫理 本研究為回顧性研究，僅采集患者臨床資料，不干預患者治療方案，不會給患者帶來風險，研究內容不涉及患者個人隱私。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2方法 納入患者均接受了禁飲禁食、胃腸減壓、限制性液體復蘇、連續血液濾過(CBP)，生長抑素、加貝酯抑制胰腺分泌，奧美拉唑抑酸，預防感染、控制血糖、糾正內環境紊亂，中藥灌腸等標準治療。液體復蘇時使用0.9%氯化鈉溶液、林格氏液、人血清蛋白、琥珀酰明膠。評估液體復蘇完成的指標包括：平均動脈壓(MAP)65～90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，中心靜脈壓(CVP) 8～12 mm Hg，中心靜脈血氧飽和度大于或等于70%。收集患者入院時的急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)，治療后72 h內總的液體平衡情況，以及經過72 h治療后患者的氧合指數[動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧分數(FiO2)]、乳酸值、腹腔壓力，白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，72 h后癥狀緩解情況。

2 結 果

2.1存活患者與死亡患者治療72 h后監測指標差異比較 治療72 h后，存活患者液體平衡情況和72 h后的氧合指數、腹腔壓力、IL-6和TNF-α水平與死亡患者比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 存活患者與死亡患者治療72 h后監測指標差異比較

2.2液體平衡情況與其他觀察指標的相關性分析 治療72 h后，總的液體平衡情況與治療72 h后氧合指數呈負相關(P<0.05)，與腹內壓、IL-6、TNF-α水平呈正相關(P<0.05)，見圖1～4。總的液體平衡情況與乳酸水平及其余指標無明確的相關性(P=0.084)，見表2。

圖1 液體出入量總和與氧合指數相關性

表2 各監測指標之間相關性檢驗結果

2.3SAP死亡相關危險因素的多因素分析 以患者治療結局為應變量，并給予賦值(死亡=1，存活=0)，治療72 h后的監測指標作為自變量，根據ARDS柏林定義將氧合指數進行賦值(“氧合指數>300”=0，“>200～300”=1，“100～200”=2，“<100”=3)，進行多因素分析，建立logistic回歸模型。分析結果表明治療后72 h內液體出入量的總和是SAP患者死亡的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

圖2 液體出入量總和與腹內壓相關性

表3 SAP死亡相關危險因素logistic回歸分析

續表3 SAP死亡相關危險因素logistic回歸分析

圖3 液體出入量總和與IL-6相關性

圖4 液體出入量總和與TNF-α相關性

3 討 論

AP是由多種病因所致胰腺損傷，釋放多種促炎介質，如酶原、細胞因子和血管活性因子。各種細胞因子的過度活化引起級聯反應會導致一系列的并發癥[9]。這些促炎的細胞因子引起內皮細胞活化，動脈收縮，通透性增加和循環淤滯，從而導致缺血[10]。其中TNF-α由激活的單核巨噬細胞分泌，在AP所致的全身炎癥反應中是最早升高炎癥因子。TNF-α會導致組織壞死，還會刺激其他細胞因子的產生和釋放。研究表明，TNF-α在SAP和MSAP患者中比輕癥胰腺炎患者明顯升高，且在第1、3天升高更明顯[11]。IL-6是AP發生、發展過程中最重要的致炎因子，可以促進肝細胞合成急性期反應蛋白，催化和放大炎性反應和毒性作用。國外研究發現，AP 患者入院第3天血清IL-6 水平均顯著升高達峰值，尤以SAP 患者最為明顯[12]。結合醫院條件，本研究選取TNF-α和IL-6作為經過治療72 h后炎性反應的指標。研究表明，連續腎臟替代療法(CRRT)能有效清除多種炎性介質[13]。所以本研究所有患者在治療過程中均接受CRRT治療，治療時間在24 h以上，以癥狀緩解作為停止CRRT治療時機。在SAP治療的早期需要大量快速的液體復蘇增加器官灌注，降低器官衰竭的發生率。但是過量的液體復蘇會導致血管外肺水增加，破壞腸道屏障，從而加重患者病情，因此限制性液體復蘇在治療過程中顯得較為重要[14-15]。在本研究中也采用了限制性液體復蘇策略，根據國外文獻的報道結合自身條件，以MAP 65～90 mm Hg、CVP 8～12 mm Hg、中心靜脈血氧飽和度大于或等于70%[16]作為液體復蘇的目標。在復蘇目標指導下，本研究中除最終死亡的患者外，其余患者均在72 h內達到復蘇目標，通過多因素的logistic回歸分析發現，治療后72 h內的液體平衡量是SAP患者死亡的危險因素，分析原因可能是在所有觀察指標中，液體出入量平衡情況是與治療直接相關的因素，其他指標則不能直接反映治療的情況。更重要的是病情越重的患者全身炎癥反應越重，體液丟失更多，所需的液體復蘇量更大，而腹腔的炎癥和滲出及更大量的液體復蘇導致了肺水腫及腹腔壓力的升高，出現呼吸衰竭和腹腔間隔室綜合征，增加了器官衰竭的發生。在國內學者陳曉迎等[17]的研究中也得出了相似的結論。因此在液體復蘇的過程中，在保證器官灌注的前提下，越少的液體正平衡能改善患者癥狀，減少并發癥的發生，但液體平衡的目標還需根據患者個體情況進行進一步探討。

因為需要進行液體復蘇，所以本研究所有患者在72 h內的液體平衡情況均為正平衡，通過相關性分析發現，液體平衡情況與治療后的PaO2/FiO2呈負相關(Pearson相關性為-0.34，P<0.005)，即正平衡越多，PaO2/FiO2越低。而液體平衡情況與治療后的腹腔壓力及細胞因子水平(IL-6和TNF-α)呈正相關(Pearson相關性分別為0.878、0.837和0.845，P<0.005)，即液體量正平衡越多，腹腔壓力越高，細胞因子水平越高。液體正平衡的情況與PaO2/FiO2及腹腔壓力有關已得到普遍的認識，而液體平衡情況與炎癥因子也有相關性，分析原因可能有以下兩方面因素：(1)本研究在液體復蘇以晶體液為主，主要是0.9%氯化鈉溶液。在WU等[18]的隨機對照試驗研究中，使用林格氏液進行液體復蘇組的全身炎癥反應綜合征程度及C-反應蛋白水平較0.9%氯化鈉溶液復蘇組顯著下降。說明液體量及復蘇所用的液體成分均會對炎性反應的程度產生影響，這是液體平衡量與細胞因子水平有相關性的原因之一。(2)患者在轉入重癥醫學科時APACHEⅡ評分相似，病情嚴重程度相近，但不同的患者病情進展不同步，對治療的反應也不一致。病情惡化較快的患者達到復蘇目標的時間相對較長，需要的液體量相對較多，從而使得腹腔壓力相對較高，增加了炎癥因子的釋放。病情嚴重的患者血流動力學不穩定，影響了血液凈化的效果，使得炎癥因子的清除受到影響。但是在本研究中，液體正平衡的量與乳酸無明顯相關性(P=0.084)，可能是因為在治療過程中進行了血液凈化治療，而血液凈化清除了乳酸，影響了最終的結果。血液凈化對細胞因子也有清除作用，但液體正平衡量與細胞因子仍具有相關性，說明SAP患者液體復蘇量與細胞因子水平有直接的相關性。

本研究存在一定的局限性，在進行液體復蘇時并沒有進行容量反應性評估[19]。而在液體復蘇過程中使用晶體液的種類及晶體液和膠體液的比例沒有進行明確限定，CRRT治療時間上也存在不一致的情況，死亡患者的CRRT時間較存活患者CRRT時間更長，在一定程度上也影響了細胞因子水平的變化。

液體復蘇是目前治療SAP的重要環節，在SAP治療早期，特別是72 h內，液體正平衡量與復蘇后的PaO2/FiO2、腹腔壓力和IL-6、TNF-α水平密切相關，在保證器官灌注基礎上盡可能減少液體正平衡的量可能有助于降低炎癥反應的水平。