術(shù)前短期口服度他雄胺對減少前列腺電切手術(shù)出血的影響研究*

黃小龍，潘俊呈，張思州，唐永紅，徐世田，溫 鵬

(重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，重慶 401520)

前列腺增生(BPH)是引起老年男性排尿障礙最為常見的一種慢性良性疾病，在60歲左右的男性中發(fā)病率約為50%，且隨著年齡的增長發(fā)病率逐步增加[1]，嚴(yán)重影響著老年患者的生活質(zhì)量。手術(shù)是BPH的重要治療手段。經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)因具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、住院時間短等特點(diǎn)，目前已成為BPH的一線手術(shù)治療方式，由于增生的前列腺組織具有較強(qiáng)的血管生成活性，TURP的術(shù)中及術(shù)后出血也成為其主要手術(shù)并發(fā)癥，如何減少前列腺電切術(shù)中、術(shù)后出血量，也因此成為目前泌尿外科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)議題。研究發(fā)現(xiàn)，BPH患者前列腺組織中的微血管密度(MVD)較正常的前列腺組織明顯增加[2]，是導(dǎo)致前列腺電切術(shù)出血的主要原因，血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)廣泛分布于前列腺組織中的上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和血管壁及其周圍組織細(xì)胞，并參與調(diào)控前列腺微血管的生成[3]。近年來，有報(bào)道稱度他雄胺可以抑制前列腺VEGF的生成[4]，理論上可以減少前列腺電切手術(shù)的出血量，然而目前臨床上推薦前列腺電切術(shù)前應(yīng)用度他雄胺的時長報(bào)道不一，少則1周，長則達(dá)6個月[5-6]；為進(jìn)一步探究術(shù)前2周短期內(nèi)口服度他雄胺對前列腺電切手術(shù)出血的影響，現(xiàn)將本院2019年1月至2020年6月收集的72例患者臨床資料報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究共納入72例符合標(biāo)準(zhǔn)的行TURP患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1) 既往無前列腺手術(shù)史；(2)前列腺特異性抗原(PSA)<4 ng/mL，排除前列腺癌；(3)既往未服用過5α-還原酶抑制劑藥物；(4)TURP均由同一術(shù)者順利完成；(5)凝血功能無異常；(6)術(shù)前1個月均未服用過抗血小板、抗凝藥物及活血藥物；(7) 術(shù)前尿常規(guī)中白細(xì)胞指標(biāo)正常，無尿路感染；(8)患者具備并符合《2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》的手術(shù)指征。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且經(jīng)患者及其家屬知情同意。

1.2方法

1.2.1分組 本研究按照完全隨機(jī)化分組原則，將入組患者分為觀察組和對照組，各36例。

1.2.2治療方法 對照組患者術(shù)前未給予任何藥物治療，觀察組術(shù)前2周每天給予0.5 mg度他雄胺口服(規(guī)格：0.5 mg/粒，生產(chǎn)廠家：波蘭Glaxo Smith Kline Pharmaceuticals S.A.，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號20140179)。兩組手術(shù)均由同一術(shù)者完成，采用Storz F26電切系統(tǒng)(電切功率160 W，電凝功率100 W)，術(shù)中沖洗液為5%葡萄糖溶液，術(shù)后膀胱沖洗液均使用0.9%氯化鈉等滲溶液，沖洗液高度控制在80 cm。

1.2.3觀察指標(biāo) 觀察并記錄兩組患者手術(shù)時間、手術(shù)切除前列腺質(zhì)量、術(shù)中出血量及術(shù)后膀胱沖洗時間，其中術(shù)中出血量(mL)=沖洗液中血紅蛋白濃度(g/L)×沖洗液體積(L)/術(shù)前外周血血紅蛋白濃度(g/L)×1 000[7]。沖洗液中血紅蛋白的測量方法：將術(shù)中沖洗液均勻混合后取樣10 mL對血紅蛋白濃度進(jìn)行檢測。術(shù)后膀胱沖洗時間每30分鐘記錄1次，沖洗液轉(zhuǎn)清即停止沖洗。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、前列腺體積、國際前列腺癥狀評分(IPSS)及生活質(zhì)量(QOL)評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2兩組患者手術(shù)及出血情況比較 兩組患者術(shù)中切除的前列腺質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量及術(shù)后膀胱沖洗時間均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)及出血情況比較

3 討 論

目前，主要觀點(diǎn)認(rèn)為年齡的增長和有功能的睪丸是男性BPH發(fā)生的2個必不可少的條件[1]。BPH的發(fā)生在組織學(xué)上起源于移行帶和尿道周圍腺體區(qū)，形成多中心性的基質(zhì)結(jié)節(jié)引起膀胱出口梗阻[8]，導(dǎo)致尿頻、尿急、排尿困難、尿潴留甚至血尿等一系列下尿路癥狀影響患者生活質(zhì)量，如梗阻長期未解除，可引起腎后性腎功能損害，給患者健康造成不良影響。外科手術(shù)是治療BPH的重要治療手段，隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的發(fā)展，TURP目前已成為治療BPH的“金標(biāo)準(zhǔn)”手術(shù)，并在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，因此其手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥也成了泌尿外科領(lǐng)域里關(guān)注的焦點(diǎn)，其中圍手術(shù)期出血是TURP最常見也是最主要的并發(fā)癥[9]，有2.0 %～6.5%的手術(shù)患者因?yàn)榇蟪鲅枰M(jìn)行輸血治療[10]；術(shù)中出血不僅影響手術(shù)視野，增加手術(shù)難度，還將導(dǎo)致手術(shù)時間延長，影響手術(shù)效果和安全；術(shù)后出血量的增加不僅會導(dǎo)致患者膀胱沖洗時間延長，增加住院時間和費(fèi)用，還可引起膀胱痙攣的發(fā)生，增加患者痛苦[11]。目前，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為BPH患者的前列腺組織中MVD的增加是影響TURP手術(shù)出血量的重要因素[2]，并且發(fā)現(xiàn)VEGF參與調(diào)控前列腺組織中MVD的生成[3,12]。

雄激素的刺激是導(dǎo)致BPH發(fā)生、發(fā)展的重要因素，血清中的雄激素以睪丸分泌的睪酮為主，睪酮進(jìn)入前列腺組織與5α-還原酶結(jié)合轉(zhuǎn)化成更高活性的雙氫睪酮(DHT)后才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)促進(jìn)BPH；5α-還原酶抑制劑如非那雄胺、度他雄胺等是目前治療BPH的一線藥物，其主要藥理機(jī)制為通過抑制體內(nèi)的睪酮向DHT轉(zhuǎn)變而發(fā)揮作用[13]，5α-還原酶有2種類型的同工酶(分別為Ⅰ型5α-還原酶和Ⅱ型5α-還原酶)，非那雄胺主要抑制Ⅰ型5α-還原酶，而度他雄胺可對Ⅰ型5α-還原酶和Ⅱ型5α-還原酶均可抑制，且對Ⅰ型5α-還原酶和Ⅱ型5α-還原酶的抑制作用均強(qiáng)于非那雄胺，可達(dá)到近乎完全抑制DHT的生成[14]。研究發(fā)現(xiàn)，DHT參與介導(dǎo)前列腺組織中VEGF的表達(dá)，DHT水平的降低可抑制BPH中新生微血管的生成，從而減少BPH組織中的MVD[15-16],進(jìn)而為5α-還原酶抑制劑用于減少TURP手術(shù)出血量提供了理論基礎(chǔ)，且已有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)阻斷雄激素后可有效降低VEGF的表達(dá)，減少前列腺組織中的血流量[17]；在臨床研究中也有報(bào)道稱圍手術(shù)期應(yīng)用5α-還原酶抑制劑可減少TURP術(shù)中及術(shù)后出血量[18-19]。

目前，國內(nèi)外已有較多的臨床報(bào)道稱術(shù)前應(yīng)用非那雄胺可以減少TURP的術(shù)中及術(shù)后出血[20-21]，度他雄胺可雙重阻滯Ⅰ型和Ⅱ型5α-還原酶，理論上較非那雄胺起效時間更迅速、作用效果更顯著，對于減少TURP手術(shù)出血更具有優(yōu)勢。然而當(dāng)前關(guān)于TURP術(shù)前應(yīng)用度他雄胺的療程卻存在較多的爭議，MITTERBERGER等[22]通過彩色多普勒發(fā)現(xiàn)服用度他雄胺1周后前列腺內(nèi)血流量即出現(xiàn)明顯減少；PASTORE等[23]在報(bào)道中指出，TURP術(shù)前服用度他雄胺6周后可以有效地減少手術(shù)出血量；鑒于目前對于TURP術(shù)前應(yīng)用度他雄胺的最佳療程尚無定論，故在本研究中選擇TURP術(shù)前2周服用度他雄胺進(jìn)行探究。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)前2周短期口服度他雄胺(0.5 mg/d)可以較對照組明顯減少TURP手術(shù)出血量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，推測可能與度他雄胺可以在較短時間內(nèi)有效抑制前列腺內(nèi)VEGF有關(guān)，其具體理論機(jī)制還將有待于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究結(jié)果還得出觀察組較對照組能夠明顯縮短手術(shù)時間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮與術(shù)中出血量減少后能夠明顯改善術(shù)野和減少術(shù)中止血頻率密切相關(guān)。此外，本研究還表明觀察組的術(shù)后膀胱沖洗時間少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其原因可能與度他雄胺抑制VEGF后前列腺內(nèi)MVD減少有關(guān)，從而能夠減少術(shù)后出血量。與此同時，所有患者受試過程中均未見明顯藥物不良反應(yīng)發(fā)生。因此，作者認(rèn)為TURP術(shù)前2周短期口服度他雄胺可以有效減少手術(shù)出血量，安全有效，值得臨床推廣借鑒，然而對于度他雄胺術(shù)前應(yīng)用的最佳療程還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)探究。