兒童組織細胞壞死性淋巴結炎并發肝損害及血清鐵蛋白升高1例并文獻復習

唐學武，張 剛，甘李蘭，楊金潮，王麗霞

(深圳市兒童醫院，廣東 深圳 518038)

組織細胞壞死性淋巴結炎(HNL)是一種罕見的以亞急性壞死性淋巴結腫大為特征的實體疾病，常與發熱有關。在組織學上，該病的特點是皮質旁淋巴結擴張，有片狀的、清晰的壞死區域，顯示出豐富的核碎片、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的缺失。通過免疫組織化學(免疫組化)方法，該病組織中的組織細胞對髓過氧化物酶呈陽性反應，且T細胞明顯占優勢，余淋巴細胞少見。該病總體發病率低及癥狀、體征、輔助檢查結果往往不典型，且目前臨床醫生和病理學家對這一疾病知之甚少，常導致誤診、漏診，需要進一步研究。

1 臨床資料

1.1一般資料 患兒，男，7歲零11個月，學齡期兒童，于2020年8月15日13:28以“間斷發熱1月余”收入本科。患者于1月余前無明顯誘因出現發熱，熱峰39.3 ℃，發熱間期約12 h，無畏寒、寒戰，無抽搐，口服退熱藥后體溫可降至正常，伴流清涕、打噴嚏，有頸部疼痛，伴有下肢瘙癢皮疹，無鼻塞，無咳嗽、咳痰，無喘息氣短等不適，1個月前多次就診于當地社康醫院，考慮“上呼吸道感染”，給予“磷酸奧司他韋、六神丸、魚腥草”口服3 d后，體溫維持正常范圍5 d。之后再次出現發熱，熱峰增至40+℃。發熱間隔較前縮短，遂于深圳市龍崗區人民醫院門診就診，完善檢查示抗“0”增高，給予注射芐星青霉素靜脈滴注1次，患兒仍發熱，再次復診于當地社康醫院，行肝功能示肝酶升高，遂轉入深圳市龍崗區人民醫院住院治療7 d，住院期間復查抗“0”示686 IU/mL，給予頭孢呋辛4 d抗感染、護肝治療，未再訴頸部疼痛，然后體溫穩定2 d出院。1周前患兒再次出現發熱，峰值40 ℃，伴雙下肢可見針尖大小的紅色斑丘疹，壓之褪色，瘙癢，無關節疼痛，復診于當地社康醫院，給予阿奇霉素靜脈滴注3 d后，患兒仍反復高熱，今為進一步治療來本院就診，門診以“發熱查因”收入院。自發病以來，患兒精神狀態一般，飲食、睡眠情況一般，大小便正常，近期體重無明顯下降。

1.2入院后查體 體溫：36.6 ℃，脈搏：96次/分，呼吸：18次/分，血壓：106/64 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧飽和度：100%(未吸氧下)，神清，精神反應可，雙下肢可見針尖大小的紅色斑丘疹，壓之褪色，無滲出，無脫屑。面色紅潤，咽充血，扁桃體Ⅱ度腫大，未見分泌物。左右頸部可觸及多個腫大淋巴結，1.5 cm×1.5 cm，質地軟，活動度可，輕度壓痛。腹軟，未觸及包塊，肋下觸及肝大，肋下2 cm，質軟，無壓痛。心、腹、神經系統查體未見明顯異常。

1.3入院前輔助檢查 2020年7月30日深圳市龍崗區人民醫院：EB病毒衣殼抗原、EB病毒抗體陰性。2020年8月2日深圳市龍崗區人民醫院：抗“0”686 IU/mL；8月7日復查抗“0”672 IU/mL；EB病毒DNA陰性；肥達氏反應+外斐氏陰性；肺炎衣原體抗體二項陰性；肺炎支原體免疫球蛋白M(IgM)陰性；肺炎支原體IgG陽性；肝酶：谷草轉氨酶(AST)118 U/L，谷丙轉氨酶(ALT)92 U/L。2020年8月 11日深圳市龍崗區人民醫院：血常規+C反應蛋白(CRP)：白細胞3.74×109L-1，中性粒細胞絕對值1.95×109L-1，淋巴細胞絕對值1.54×109L-1，中性粒細胞比例52.1%，血紅蛋白110 g/L，血小板357× 109L-1，超敏CRP 2.28 mg/L。2020年8月 14日本院門診：血常規+CRP：白細胞3.31×109L-1，中性粒細胞絕對值1.87×109L-1，淋巴細胞絕對值1.30×109L-1，中性粒細胞比例56.4%，血紅蛋白111 g/L，血小板319×109L-1，超敏CRP 2.62 mg/L；血涂片：中性桿狀核0.02，中性分葉核0.47，淋巴0.46，單核0.05，白細胞形態、紅細胞、血小板形態未見異常。

1.4入院后輔助檢查 心臟標志物+基礎代謝1+風濕+血脂+肝酶+鐵蛋白(FER)+體液免疫+肝臟代謝:IgA 3.12 g/L、乳酸脫氫酶(LDH)796 U/、白蛋白34.7 g/L、肝酶：AST 29 IU/L，ALT 74 IU/L；電解質：鈣201 mol/L、鈉130.7 mol/L、鐵蛋白2 236.94 ng/mL。CRP+ 血常規(五分類) ：白細胞2.710×109L-1，淋巴細胞比例44.0%、中性粒細胞絕對值1.44×109L-1、單核細胞絕對值0.10×109L-1、 血小板310×109L-1、血紅蛋白100 g/L、淋巴細胞絕對值1.2×109L-1，超敏CRP 1.25 mg/L；降鈣素原0.15 ng/mL；紅細胞沉降率(ESR) 38 m/h。乙型病毒性肝炎+人類免疫缺陷病毒(HIV)/丙型肝炎病毒(HCV)+TP無異常。結核免疫分析無異常。自身抗體+抗核抗體(ANA)+抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)無異常。腫瘤標志物無異常。總IgE(化學發光法)：524.80 IU/mL。吸入過敏源過篩(Phadiatop)試驗+f×5+總IgE (定量)：f×5雞蛋白、牛奶、魚、小麥、花生、大豆(酶免熒光法0.20 KIU/L；Phadiatop吸入物篩查84.10 KIU/L。復查CRP+血常規(五分類)：白細胞5.51×109L-1、中性粒細胞絕對值2.55×109L-1、淋巴細胞絕對值2.39×109L-1、中性粒細胞比例46.2%、淋巴細胞比例43.4%、單核細胞比例10.2%、血紅蛋白104 g/L、血小板283×109L-1、超敏CRP 3.49 mg/L。8月22日復查心臟標志物+基礎代謝1+血脂+肝酶+FER+肝臟代謝：LDH 1 052 IU/L、清蛋白33.6 g/L、氯97.5 mmol/L、AST 275 IU/L、ALT 143 IU/L、鈣2.15 mmol/L、鈉125.4 mmol/L、鐵蛋白4 158.99 ng/mL。后期復查，CRP+血常規：白細胞4.02×109L-1、中性粒細胞絕對值2.33×109L-1、淋巴細胞絕對值1.43×109L-1、中性粒細胞比例57.9%、淋巴細胞比例35.6%、血紅蛋白103 g/L、血小板287×109L-1、超敏CRP 2.06 mg/L。肝功能：AST 136 IU/L、ALT 185 IU/L、鐵蛋白1 476.03 ng/mL。血清總IgE 588.3 IU/mL。

1.5病原學 呼吸道病原體聚合酶鏈式反應13項：呼吸道合包病毒陽性；EB病毒DNA (血)：陰性；咽拭子EB病毒DNA測定(定量)：(X)<4.00E+2 copies/mL；血培養無異常。

1.6影像學 頭顱+鼻竇CT:頭顱CT平掃未見異常，雙側下鼻甲肥大。胸部CT平掃未見異常，請結合臨床。心臟超聲無異常。腹部超聲：肝臟彌漫性增大，肝門淋巴結增大，雙側頸部淋巴結增大。

1.7病理學檢查 骨髓檢查：全片見少量組織細胞，偶見噬血組織細胞。頸部淋巴結活檢(圖1)：淋巴結結構部分保存，副皮質區擴大，散在不規則片狀碎眉樣壞死，壞死灶內及其邊緣處組織細胞增生，壞死區邊緣免疫母細胞等轉化性淋巴細胞增生，(左頸部)考慮HNL(Kikuchi淋巴結炎)。全自動免疫組化結果(A1)：ALK(-)，CD123(散在或灶狀+)，CD15 (粒細胞+)，CD3(局灶T細胞+)，CD30(個別細胞+)，CD20(殘存的濾泡區見+)，CD34(內皮+)，CD38 (漿細胞+)，CD4 (T細胞+)，CD45(+)，CD68 (組織細胞+)，CD8 (T細胞+)，Pax -5 (殘存的濾泡區見+)，S-100(散在+)。特殊染色結果(A1)：過碘酸-希夫染色(未見真菌菌絲及孢子)，抗酸染色(-)。分子病理結果(AI):EB病毒原位雜交EBERs(-)。

A.淋巴結結構部分保存，副皮質區擴大，散在不規則片狀碎眉樣壞死，壞死灶內及其邊緣處組織細胞增生，壞死區邊緣免疫母細胞等轉化性淋巴細胞增生(免疫組化，200×)；B.全自動免疫組化結果(A1)：ALK(-)，CD123(散在或灶狀+)，CD15 (粒細胞+)，CD3(局灶T細胞+)，CD30(個別細胞+)，CD20(殘存的濾泡區見+)，CD34(內皮+)，CD38 (漿細胞+)，CD4 (T細胞+)，CD45(+)，CD68 (組織細胞+)，CD8 (T細胞+),Pax -5 (殘存的濾泡區見+)，S-100(散在+)(免疫組化，40×)。

1.8診療經過 入院后予以阿莫西林舒巴坦靜脈滴注抗感染(8月17—23日)，苯聯雙酯片、葡醛內酯片護肝治療，患兒每天反復發熱，熱波39.0～40.5 ℃，但發熱間隔時間延長。8月20日行淋巴結活檢： 考慮HNL(左頸部)，8月24日開始給予潑尼松每次10 mg，每天1次[0.6 mg/(kd·d)]口服治療；8月25日體溫恢復正常，之后未再發熱，雙下肢皮疹逐漸減退，頸部淋巴結逐漸縮小，無壓痛，肝臟無腫大，肝功能中AST、ALT值、血清鐵蛋白值逐漸降低。遵醫囑潑尼松每半月減量4 mg，出院回家后繼續口服潑尼松3個月，定期隨訪。

2 討 論

HNL最早分別由日本的Kikuchi和Fujimoto提出，故又名Kikuchi病或Kikuchi-Fujimoto病(KFD)[1]，是一種累及淋巴結的全身性、良性、自限性罕見的起源不明的淋巴結炎[2]。由于該病較為罕見，并且可以累及多種組織器官，個體臨床表現差異性大，目前該病發病因素及機制尚不明確。

2.1病因和發病機制 該病病因至今尚不明確，目前考慮主要與病毒感染和自身免疫紊亂有關。該病多發生在亞洲國家，西方國家少見，且兒童少見。眾多研究報道，病毒感染和自身抗原的交叉反應可以是該病的始動病因，但該病原因與病原體陽性目前沒有明確，故病毒感染作為HNL的病因仍存在一定爭議[3- 4]。國內研究顯示，從32例病原學檢查中顯示EB病毒、支原體、巨細胞病毒、柯薩奇病毒、腺病毒、單孢病毒、流感病毒，還有病原菌混合感染[5-6]。有科學家認為，該病的發病機制為有一定遺傳傾向的機體在被病毒感染、地域(亞洲國家為主)、環境等多種因素的強烈刺激下，TH淋巴細胞被過度激活，進一步引發淋巴細胞介導過度免疫應答反應[7]。本病例中呼吸道病原體13項中呼吸道合包病毒陽性，總IgE水平升高10倍，且TH1/TH2細胞因子可見白細胞介素-4(IL-4)、IL-10、干擾素-γ(INF-γ)水平升高，考慮該病不僅與病原體有關，可能還存在自身免疫紊亂情況。

2.2組織細胞病理學情況 淋巴結活檢是該病最終確診手段，病理學顯示可見淋巴結正常結構消失，副皮質附近有大片壞死，周圍有大量組織細胞而無粒細胞浸潤，周圍有大量CD68/髓過氧化物酶(MPO)組織細胞，CD68/CD123漿細胞樣樹突狀細胞，少數小到大尺寸的CD8淋巴細胞和免疫母細胞。國外研究顯示，在組織學上，HNL的特點是皮質旁淋巴結擴張，有片狀的、清晰的壞死區域，顯示出豐富的核碎片和中性粒細胞、嗜酸性粒細胞的缺失。病變中T細胞明顯占優勢(主要為CD8陽性細胞)，B細胞很少[8]。CUGLIEVAN等[9]為探討凋亡細胞的細胞類型，對12例HNL進行了細胞毒性T細胞或NK細胞的細胞毒性顆粒T細胞內抗原(TIA-1)免疫組化染色，1/4～1/2以上的凋亡細胞對TIA-1呈陽性，一些核碎片也呈陽性，還發現HNL的壞死性病變由核碎片、凋亡細胞、組織細胞和淋巴細胞組成。淋巴細胞主要為CD8+T細胞或CD4+細胞，而B細胞和NK細胞很少觀察到。TIA-1陽性淋巴細胞數量與CD8陽性細胞數量的關系比CD4細胞數量的關系更為密切。在雙染色中，TIA-1陽性淋巴細胞主要為CD8陽性，但很少有CD4陽性。在該病中，CD8陽性的細胞毒性T細胞可能發生凋亡[9]。在32例HNL患兒的淋巴結活檢顯示中，大體所見為灰白色樣組織，光鏡所見為淋巴結副皮質區出現淡染、不規則形狀的片狀病變，同時可見明顯的核碎裂或凝固性壞死，其內可見組織細胞、漿樣樹突細胞及混雜的淋巴樣細胞，沒有或很少見到中性粒細胞，且無蘇木精小體；免疫組化染色顯示組織細胞標記CD68(+)、CD163(+)，另可見中等量T細胞(CD3)，而B細胞(CD20)很少[5]。本病例淋巴結活檢顯示，淋巴結結構部分保存，副皮質區擴大，散在不規則片狀碎眉樣壞死，壞死灶內及其邊緣處組織細胞增生，壞死區邊緣免疫母細胞等轉化性淋巴細胞增生，與上述研究的淋巴病理學檢查保持大同小異。

2.3臨床表現、治療和預防復發 該病主要臨床表現是反復發熱和淋巴結腫大，發熱往往是突出臨床表現或者首發癥狀，1/3以上的患者為不明原因的長期反復發熱，早期為低熱，后期以高熱為主，熱型無規律，可持續好幾周，甚至數月；淋巴結腫大主要是頸部的頸后三角區淋巴結腫大，疼痛，通常發生于一側，全身廣泛性淺表淋巴結腫大比較罕見。臨床表現還可伴有惡心、嘔吐、體重減輕、頭痛和關節痛，這些臨床表現往往缺乏特異性，還有比較罕見的結外延伸，包括皮膚、眼睛和骨髓定位，皮膚表現為全身散在斑點狀皮疹。有研究顯示，皮疹活檢病理表現與淋巴結組織細胞病理保持一致[10-11]。該病主要依賴于淋巴結活檢來確診。有研究探討HNL可受累多個器官情況，34例患者均累及淋巴結，還累及其他系統或器官累及，比如血液者占67.6%，皮膚者占23.5%，肺臟占14.7%，漿膜腔者占11.8%，腦膜及關節占比重極少[12]。縱多研究顯示，該病累及器官可導致各種并發癥，如皮膚(過敏性皮疹)[10]、肺部(肺炎甚至肺出血)[13]、神經系統(無菌性腦膜炎、小腦共濟失調)[14]、心臟(無菌性心肌炎、心包炎)[15]，以及風濕免疫性疾病[15]，而多器官受累者病情嚴重者甚至引起多器官衰竭而死亡[16]。在本病例中，合并肺部感染、皮膚疾病，還引起肝臟腫大及損害，且肝功能異常(AST、ALT值升高好幾倍)，血清鐵蛋白水平明顯升高，目前國內外研究中該病累及肝臟腫大及損害和血清鐵蛋白明顯升高報道甚少。在一些炎癥或惡性病變中，如肝癌、肺癌、胰腺癌、白血病、霍奇金病、多發性骨髓瘤等惡性腫瘤細胞可以合成和分泌鐵蛋白，鐵蛋白測定已成為惡性腫瘤輔助診斷指標之一，并且急、慢性肝炎或其他肝病時血清鐵蛋白也明顯增高。該病引發血清鐵蛋白明顯升高和肝功能異常(AST、ALT值明顯升高)，考慮可能患兒肝功能異常引發的血清鐵蛋白明顯升高，同時也要警惕后期惡性腫瘤的演變。

目前認為激素治療是治療該病的主要手段，且預后良好[17-18]，但合理使用激素來治療該病至關重要。有研究顯示，多器官受累組(累及3個及以上器官)激素治療者初始劑量比非多器官受累組(2個或1個)大，且多器官受累組激素治療時間也比非多器官受累組長[12]。本病例在2020年8月24日給予潑尼松每次10 mg，0.6 mg/(kd·d)每天1次口服治療，并遵醫囑逐漸每半月減量4 mg，患兒出院口服激素3個月。患兒自服用潑尼松后的第2天就未再發熱，雙下肢皮疹明顯減退，無瘙癢，頸部淋巴結逐漸縮小，無壓痛，但仍肝臟腫大，肝功能中AST、ALT值仍比正常值高3倍，且血清鐵蛋白從4 158.99 nm/mL降至2 236.94 nm/mL，再復查為1 476.03 nm/mL；加用激素治療期間，患兒血清總IgE(524.8 IU/mL)，復查存在一次升高(588.3 IU/mL)，后期患兒未再發熱，復查血總IgE逐漸恢復正常。有研究報道，1例HNL合并高IgE血癥者通過使用激素，患者病情逐漸控制，血清總IgE逐漸下降，隨后恢復正常，可能的主要原因是患者體內TH1/TH2細胞失衡，促使TH0細胞向TH2細胞增殖，進一步促進B細胞大量分泌IgE[19]。患兒現已出院，目前未再出現發熱，淋巴結逐漸縮小，無壓痛，無皮疹，肝功能和血清鐵蛋白正常。該病有一定復發傾向，有研究發現無多器官受累者復發少見，多器官受累者復發率可能增高[20]，應加強后期隨訪，注意避免感染，合理使用激素，預防復發。

綜上所述，雖然目前認為HNL預后良好，且確診該病尤為重要，但其發病因素及機制尚不清楚，而且關于其嚴重程度、器官受累情況及激素合理治療的國內外相關研究報道較少，需要進一步研究。