抗心力衰竭藥物研究進展及心力衰竭全程管理

付倩雨，吳小和

江西省人民醫院(南昌大學附屬人民醫院)老年醫學科，南昌 330006

心力衰竭是心血管疾病的終末期表現和最主要的死亡原因，是心血管領域的兩大挑戰之一，也是世界性公共衛生難題[1-2]。流行病學研究顯示隨著年齡的增長，心力衰竭患病率迅速增加，≥80歲人群的新發心力衰竭的發生率可達20%以上[2]。過去的數十年中，隨著心血管疾病治療藥物和介入診療技術的進步，包括冠心病、高血壓在內的多種心血管疾病的致殘率、致死率大幅度下降，但因冠心病、高血壓為心力衰竭的常見病因，隨著罹患冠心病、高血壓存活人群的增多，心力衰竭的發生率、致殘致死率并未有太大改善，盡管心力衰竭治療有了很大進展，但心力衰竭患者死亡人數仍在不斷增加，China-HF研究[3]顯示，住院心力衰竭患者的病死率為4.1%。本文針對老年心力衰竭的防治進展進行梳理，建議對老年心力衰竭進行全程、綜合、閉環管理，以期降低老年心力衰竭的死亡率，改善患者生活質量。

1 心力衰竭治療的歷史變遷

1.1 心力衰竭的流行病學調查 發達國家的心力衰竭患病率為 1.5%～2.0%[4]。2012年至2015年的流行病學調查發現，我國≥35歲居民心力衰竭患病率為1.3%，其中城市為1.6%，農村為1.1%；男性為1.4%，女性為1.2%。現患人數已高達1 370萬[5]。

1.2 心力衰竭認識的歷史變遷 隨著對心力衰竭認識的不斷深入，治療也從強心、利尿、擴血管藥物轉變為神經內分泌治療。期間主要經歷3個階段。

1.2.1 20世紀70年代以前的解剖學階段 當時認為心力衰竭是心肌收縮力減弱的結果，治療核心為洋地黃和利尿劑。

1.2.2 20世紀70～90年代的血流動力學階段 認為心力衰竭時心臟前后負荷(壓力、容量及阻力)出現變化，治療核心為血管擴張劑及非洋地黃正性肌力藥物。

1.2.3 20世紀90年代至今的神經內分泌階段 本階段認識到心力衰竭的本質是心室重塑，交感神經和副交感神經特別是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)等神經內分泌的過度代償和持續存在將成為預后的不利因素。現代觀點認為在心肌損傷初期，有交感神經系統(SNS)、RAAS、利鈉肽系統(NPS)等多種內源性神經內分泌和細胞因子被激活，這些因子長期、慢性激活促進心室重塑，從而加重心肌損傷和心功能惡化，后者又進一步激活神經內分泌、細胞因子，形成惡性循環。所以治療的核心轉變為血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑(MRA)等神經內分泌拮抗劑為主。

1.3 心力衰竭治療藥物的變遷

1.3.1 目前常用的抗心力衰竭藥物[4]見表1。

表1 常用的抗心力衰竭藥物

1.3.2 血管加壓素(AVP)V2受體拮抗劑(托伐普坦) 通過結合V2受體減少水的重吸收，因不增加排鈉而優于利尿劑，因此可用于治療伴有低鈉血癥的心力衰竭，起始劑量為15 mg，每日1次，最大可增至60 mg/d，服用本品的患者，口渴時應飲水，要防止過快糾正低鈉血癥引起的滲透性脫髓鞘病變。

1.3.3 鈣離子增敏劑(左西孟旦) 通過與心肌細胞上的肌鈣蛋白C結合，增加肌絲對鈣的敏感性從而增強心肌收縮力，并通過介導三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀通道，擴張冠脈和外周血管，改善頓抑心肌的功能，減輕缺血并糾正血流動力學紊亂。本品需持續靜脈給藥24 h，藥效力能持續9 d。

1.3.4 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI，沙庫巴曲纈沙坦鈉片) 它能同時抑制NPS和RAAS，是目前有循證醫學證據證明不僅對射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)，而且對射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)有效的藥物[6]。PARADIGM-HF試驗[7]顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片使主要復合終點(心血管死亡和心力衰竭住院)風險降低20%，包括心臟性猝死減少20%。使用時從小劑量開始，每2～4周劑量加倍進行滴定，直至目標劑量。但應密切觀察血壓、血鉀及腎功能。若能耐受ACEI/ARB推薦以ARNI替代ACEI/ARB，但用ARNI前血壓需穩定，并停用ACEI 36 h以防止發生神經血管性水腫，如未使用過ACEI/ARB患者，如血壓耐受首選ARNI有效。

1.3.5 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i) 目前臨床上使用的主要是恩格列凈、卡格列凈、達格列凈。它是通過阻斷腎小管對葡萄糖的再吸收來降低血糖，通過滲透性利尿來降低心臟前后負荷；增加心肌細胞三磷酸腺苷(ATP)能量儲備，改善心肌能量代謝；抑制心肌纖維化，改善心肌重構，從而全面保護心臟。它可以和其他抗心力衰竭藥物聯合使用，目前已有多項實驗證實是治療心力衰竭的新型藥物，但對老年心力衰竭治療研究有限。

1.3.6 可溶性鳥苷酸環化酶(SGC)刺激劑(維利西呱) 它直接刺激SGC恢復NO-SGC-cGMP信號通路，改善心肌和血管功能，預防甚至逆轉左心室肥厚和纖維化，減緩心室重構，并通過全身和肺血管舒張減少心室后負荷。VICTORIA研究顯示維利西呱可顯著降低近期發生心力衰竭惡化事件，降低HFrEF患者的心血管死亡和心力衰竭住院的復合終點風險。

2 老年心力衰竭面臨的挑戰

老年人由于機體老化、多病共存、多重用藥等情況的存在，使得老年心力衰竭的患病率增加，且臨床表現隱匿，非典型癥狀、體征更多，如神經精神癥狀突出，消化道癥狀多見，發紺明顯，但心率可以不快，心力衰竭以HFpEF多見，且更易出現并發癥如：心律失常、腎功能不全、水電解質及酸堿失衡、特別是認知功能減退，藥物不良反應風險更高。所以對老年心力衰竭患者的典型表現如勞力性呼吸困難、下肢水腫、活動耐力下降需鑒別，對不典型表現如疲勞、淡漠、易怒、厭食、腹脹、排便異常等需謹慎，對共病、慢病、衰弱、營養及并發癥進行綜合評估。≥80歲的心力衰竭患者中約1/3合并癡呆，不能及時識別心力衰竭癥狀，治療依從性差。抑郁導致老年患者自我管理和獲取社會幫助的能力下降，也與預后不良相關。

目前老年心力衰竭的治療面臨諸多挑戰：一是缺乏對高齡老年心力衰竭的循證醫學證據；二是各國心力衰竭治療指南沒有區分老年和非老年，只強調對老年患者治療的注意事項，高齡患者常不能耐受指南規定的藥物劑量；三是老年心力衰竭以HFpEF為多見，常合并冠心病,臨床上易誤診和漏診[8-9]。尸檢病理研究顯示高齡老年HFpEF患者中心肌淀粉樣變檢出率高[10]。HFrEF的管理在老年和青年患者方案相似；四是高齡心力衰竭人群由于預期壽命有限，應平衡所有治療措施的潛在益處與潛在風險，考慮患者生命長度與生活質量。

3 老年心力衰竭的全程、綜合、閉環管理

目前認為心力衰竭是慢性、自發進展性疾病，心室重構一直伴隨，且隨疾病進程逐漸加重。雖然在引入“金三角”治療方案后取得了一定的改善，但總體來說預后并不理想，心力衰竭患者的死亡率仍處于高水平，約50%的患者在心力衰竭診斷后5年內死亡。原因既有患者治療依從性不佳，用藥不合理等因素，也有醫務人員的因素。有流行病學調查[11]顯示，有七成患者有漏服藥物經歷，近七成患者感覺好轉時會停藥；八成的患者存在治療適應證但沒有得到藥物治療；九成患者不了解治療療程和服藥安排；三分之一的患者藥物使用不適宜包括劑量、劑型、療程等。在基層醫院[12]，無論初、中、高級技術職稱的醫生，有近三分之一的醫生不去調整患者的藥物劑量，使三分之二的患者沒有用到靶劑量；有八成的醫生不知道靶劑量值。

BIOSTAT-CHF[13]研究中發現病房和門診心力衰竭患者構成比存在明顯差異，NYHA心功能分級在Ⅰ/Ⅱ級患者在病房心力衰竭患者中只占30%，而在門診心力衰竭患者中占54%，心力衰竭患者每住院1次，死亡風險增加6倍，住院次數越多，死亡風險越高，出院1年內死亡風險為25%～30%。因此除病房治療外，心力衰竭的治療更需要加強院外的長期管理，避免重“治療”輕“管理”；重“院內”輕“院外”；重“發病”輕“預防”；重“救護”輕“教育”等情況。只有這樣，才能對心力衰竭患者做到早期發現、早期診斷、早期治療、早期獲益,才能對心力衰竭患者逆轉心室重構、減少心力衰竭住院、降低患者死亡、改善生活質量。

心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，需要多學科組成的心力衰竭管理團隊來完成(圖1)。老年心力衰竭的多學科合作團隊由心臟專科醫生、老年醫學科醫生、老年醫學科護士、藥師、康復治療師、營養師等組成，按照一定的流程及規范相互協作，管理團隊需要長期穩定的配合和良好的溝通，并且應定期對成員進行培訓，以確保管理方案持續改進和實施標準化，對心力衰竭患者要加強全程、綜合、閉環管理，要以患者為中心；以指南為導向進行藥物和非藥物的治療；對共病、慢病、衰弱、營養及并發癥進行綜合評估；要全程優化管理，涉及住院前、住院中、出院后或心力衰竭的穩定期、失代償期、終末期的多個環節，包括急性期的救治、慢性心力衰竭治療的啟動和優化、并發癥的診治、有計劃和針對性的長期隨訪、運動康復、生活方式的干預、健康教育、患者自我管理、精神心理支持、社會支持等，對于改善患者的生活質量、延緩疾病的惡化、降低再住院率具有重要意義。

圖1 多學科全程綜合閉環管理模式

3.1 優化老年心力衰竭管理流程 針對老年心力衰竭的特點，心力衰竭管理方案應覆蓋診治全過程，通過優化流程實現從醫院到社區的無縫銜接，包括：(1)住院期間心力衰竭管理團隊應與患者進行接觸和宣教，鼓勵患者和家屬參與隨訪；(2)根據老年心力衰竭患者的具體狀況、病情和危險分層制定個體化治療計劃和隨訪方案；(3)出院后通過隨訪和患者教育，提高患者依從性和自我護理能力，進行藥物調整、心理支持，如果心力衰竭癥狀加重應及時處理。建立心力衰竭隨訪制度，為患者建立醫療健康檔案。隨訪方式包括門診隨訪、社區訪視、電話隨訪、家庭監測、植入式或可穿戴式設備遠程監控等，根據具體的醫療條件和患者狀況、意愿及自我管理能力采取適合的隨訪方式。老年心力衰竭住院患者出院后2～3個月內死亡率和再住院率高達15%和30%，這一時期稱為心力衰竭的易損期[14]。優化慢性心力衰竭的治療是降低易損期心血管事件發生率的關鍵，因患者病情不穩定，需進行藥物調整和監測，應適當增加隨訪頻率，2周1次，病情穩定后改為1～2個月1次。

3.2 老年心力衰竭患者自我管理及健康教育 患者缺乏自我管理的知識和技巧是心力衰竭反復住院的重要原因之一，通過教育能提高患者的自我管理能力和藥物依從性，有助于其改善生活方式。

目前我國心力衰竭自我管理量表由上海交通大護理學院施小青等[15]設計。該量表包括藥物管理(5個條目)、飲食管理(3個條目)、心理/社會適應管理(5個條目)及癥狀管理(7個條目)4個維度，共20個條目。有研究[16]表明,我國老年心力衰竭患者自我管理處于中等偏下水平，并受不同年齡、民族、文化程度等因素影響，應根據不同患者的特點，制定系統化、個性化的老年心力衰竭患者自我管理教育方案。

3.3 去除誘因、治療基礎疾病 心力衰竭惡化或急性心力衰竭發作時，應及時查找誘因，如各種感染、ACS、高血壓急癥、快速型心律失常或嚴重心動過緩、急性機械原因或急性肺栓塞等[17]。老年心力衰竭患者中女性、舒張期心功能不全比例更高，合并其他疾病更多，故處理基礎病尤為關鍵。高血壓是老年心力衰竭的最常見原因，血壓(BP)>160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 患者是<140/90 mmHg患者心力衰竭發生率的2倍[2]。降壓治療可減少老年單純收縮期高血壓患者的心力衰竭發病風險。對于心肌缺血導致的老年心力衰竭應該進行血運重建，可改善癥狀或預后。

對于有心血管基礎疾病的患者，在出現心力衰竭癥狀之前應采取預防措施，首先是生活方式的干預：(1)限鹽。老年人過多鈉鹽攝入是心力衰竭惡化的誘發因素。但是，鈉鹽缺乏不利于腎臟功能和神經內分泌的過度激活而使心力衰竭和預后惡化。因此，目前推薦對老年慢性心力衰竭患者鈉鹽攝入量2.3 g/d[18]。(2)限水。目前，僅推薦有嚴重癥狀和低鈉血癥的心力衰竭患者進行限水1.5～2.0 L/d，而對輕到中度心力衰竭患者，常規限水不能轉換為臨床獲益[18]。(3)限酒。老年心力衰竭患者應戒酒。大量長期飲酒能引起心肌收縮力下降和心肌病。(4)戒煙。慢性心力衰竭患者戒煙的依據，在于煙草中的尼古丁能導致血管收縮和促炎癥物質的分泌而對心力衰竭患者不利。戒煙能使慢性心力衰竭患者的預后改善和死亡率下降。(5)預防性衛生行為。常規的洗手、口腔衛生、堅持計劃免疫能夠限制炎癥和感染等誘發因素，以避免或減少老年慢性心力衰竭患者病情惡化引起失代償。在流感季節老年心力衰竭患者失代償發生率增加，而進行流感疫苗接種可以使心力衰竭患者失代償的發生減少。(6)控制體質量。節食對慢性心力衰竭患者可能有害。最近薈萃分析顯示，肥胖的心力衰竭患者死亡率和住院率低于體質指數正常范圍內的心力衰竭患者(即心力衰竭矛盾現象)。但這并不意味著肥胖是慢性心力衰竭的保護因素，而評估肥胖的工具才是關鍵，用體質指數作為肥胖測量評估時，肥胖預后的判斷特別是對老年人是不真實的，對老年心力衰竭患者宜采用腰圍進行肥胖評估，肥胖才能作為對老年心力衰竭患者進行長期的死亡預測因素之一。其次是控制血壓、血糖、血脂，并使其達標[19-21]：對于冠心病高風險患者，推薦使用他汀類藥物進行治療；明確診斷者應盡早使用ACEI/ARB加β受體阻滯劑治療；2型糖尿病患者可使用SGLT-2i治療改善預后；對其他的并發癥特別是慢性肺病、腎病、甲狀腺功能異常、睡眠呼吸障礙、鐵缺乏癥(貧血)、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥等進行相應的治療。

3.4 運動康復 研究證實慢性心力衰竭運動康復是安全和有效的，其可降低慢性心力衰竭(包括HFrEF和HFpEF)患者的病死率和再住院率，改善患者運動耐量和生活質量。應推薦心力衰竭患者進行有規律的有氧運動，以改善癥狀、提高活動耐量。運動康復適應證為NYHA 心功能Ⅰ～Ⅲ級的穩定性心力衰竭。禁忌證包括急性冠狀動脈綜合征早期、惡性心律失常、高度房室傳導阻滯、急性心肌炎、感染性心內膜炎、急性心力衰竭、未控制的高血壓、嚴重主動脈瓣狹窄、梗阻性肥厚型心肌病、心內血栓等。患者平時可進行適合自己的運動，或在醫生指導和監測下進行專業的運動康復，參考《慢性穩定性心力衰竭運動康復中國專家共識》[22]。運動減少、體質量減輕可使心力衰竭進一步惡化，而適量體育運動可以起到保護作用[23-24]。高齡、心力衰竭均不應該成為停止有氧運動的理由。對國人而言，慢跑、太極均不失為一種好的選擇，必要時可咨詢專業的心臟康復醫生制定心臟康復方案。

3.5 心理和精神治療 老年心力衰竭患者焦慮抑郁發生率高，識別率和治療率低，而焦慮抑郁障礙會顯著增加心力衰竭患者的不良事件發生，對于心力衰竭合并焦慮抑郁障礙患者，目前仍建議以積極處理心力衰竭為主，一過性抑郁一般無須特殊處理；癥狀持續但不嚴重者，心理非藥物綜合干預治療 (運動訓練、情緒管理、健康教育、飲食管理等) 為主；癥狀嚴重且影響患者的社會功能，則需藥物治療。

3.6 中藥治療 我國各地應用中藥治療心力衰竭已有一些研究和報告，其中包括芪藶強心膠囊、芪參益氣滴丸等。部分研究發表在國際心血管頂級期刊JAmCollCardiol上。從其機制而言，中藥治療不僅能強心、利尿、擴血管，改善血流動力學，顯著緩解心力衰竭癥狀；而且能干預神經內分泌過度激活、減少心室重構，改善慢性心力衰竭發生的生物學基礎，有助于改善心力衰竭患者長期預后。

3.7 終末期心力衰竭的治療 終末期心力衰竭的治療涉及姑息治療和臨終關懷，每個老年心力衰竭患者都會走到生命終末期，當患者心力衰竭癥狀無法得到有效控制時，家屬和醫生均應考慮姑息治療。而當前由于我國社會環境、文化、家屬等多方面的原因，使得醫生多數情況下，即使在面對終末期患者時仍進行積極的無價值的搶救，浪費醫療資源，也使得患者失去了臨終尊嚴。盡管對醫生來說，很難精確預測患者的預期壽命和疾病進展，但我們可以和患者、家屬深入溝通，對合適的患者做好姑息治療和臨終關懷。姑息治療適用于經積極的藥物和非藥物治療后仍有嚴重的心力衰竭癥狀導致生活質量長期低下和反復住院治療的患者；失去了機械循環輔助支持和心臟移植機會的患者；心源性惡病質的患者；臨床判斷已接近生命終點的患者。終末期心力衰竭管理的重點是最大限度地減輕患者痛苦和呼吸困難，利尿劑對緩解癥狀十分重要，應持續至生命末期。應加強人文關懷，關注患者需求。還應考慮適時停用部分藥物或關閉植入型心律轉復除顫器，考慮恰當的復蘇處理。