衰弱對老年輕中度慢性心力衰竭患者預后的影響

呂逸寧，朱琳，劉君君，靳博華，宮慧敏，梁麗君，孫新雅，康琦，李善淑，張改改

1.清華大學第一附屬醫院老年醫學科，北京 100016；2.北京市第二醫院心腦血管科；3.北京醫院腫瘤科 國家老年醫學中心

衰弱在老年人群中較為常見[1]。衰弱是一種老年臨床綜合征，其特征是生理儲備下降導致機體易損性增加、抗應激能力減退[2]。研究發現，老年人群中，尤其是在老年住院患者中，衰弱的發生率較高。流行病學研究結果提示，一般人群中約10%的老年人(≥65歲)合并衰弱，在≥85歲老年人中發生率高達25%～50%[3]。在心血管疾病患者中，研究發現≥65歲人群中衰弱發生率為4%～59%，而且隨年齡增加，發生率明顯升高[4]。

在老年人中，衰弱與心力衰竭密切相關。國外研究顯示，慢性心力衰竭患者中，30%～52%患者合并衰弱。衰弱的患者年齡較大，有更多的并發癥，N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平更高[5]。在急性失代償心力衰竭患者中，高達98%的老年患者合并衰弱，且衰弱明顯降低患者的生活質量、體能、6min步行距離，增加焦慮抑郁的發生率[6]。因此，衰弱增加老年心力衰竭的發生率[7]，且顯著增加不良心血管事件發生率[8]。然而，國內發表的相關研究相對較少。因此，本研究通過分析老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級)患者中衰弱的發生情況，評價衰弱對短期預后的影響，并分析影響預后的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性觀察性研究，連續納入2018年4月至2019年4月在清華大學第一附屬醫院住院治療的老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級)患者。依據是否合并衰弱，選擇合并衰弱的71例患者為衰弱組；選擇同期入院、年齡、體質指數和心功能(左室射血分數)類似的未合并衰弱的172例患者為對照組。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡為60～85歲；(2)心力衰竭NYHA Ⅰ～Ⅲ級，心力衰竭的診斷依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]；(3)衰弱的診斷依據2017年版《老年患者衰弱評估與干預中國專家共識》[10]；自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：(1)年齡<60歲，或>85歲；(2)合并嚴重肺臟、肝臟、腎臟功能衰竭的患者；(3)嗜睡、昏迷等神志異常，無法完成研究；(4)拒絕調查和隨訪；(5)資料不完整。本研究符合醫學倫理學要求，通過清華大學第一附屬醫院倫理委員會審核。

1.3 研究方法 記錄年齡、性別、身高、體質指數，測定臥位血壓、心率、血常規、NT-proBNP、腎功能、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等指標。根據Cockcroft-Gault公式，計算肌酐清除率。

1.4 衰弱評估 采用2017年版《老年患者衰弱評估與干預中國專家共識》的FRAIL量表[10]，主要包括：①疲憊，即過去1個月總是或大部分時間感覺疲憊；②耐力下降，即獨立上下10級臺階的能力受限；③行走能力下降，即獨立行走100 m的能力受限；④多種疾病共存，即≥5種慢性疾?。虎蒹w質量減輕，即最近1年體質量下降>5%。每項1分，總分0～5分，0分為健康狀態，1～2分為衰弱前期，≥3分診斷為衰弱。

1.5 隨訪及終點事件 12個月進行門診或電話隨訪，記錄主要不良事件發生情況。復合終點事件包含全因死亡、心力衰竭再次入院和惡性心律失常。終點事件的起始時間定義為患者完成篩選訪視，符合納入和排除標準并簽署知情同意書的時間；終止時間定義為任一復合終點事件(全因死亡、各種原因再次入院或急診室治療)首次發生的時間。全因死亡定義為各種原因導致的死亡，終止時間為死亡時間。惡性心律失常包括新發快速性心房顫動合并預激綜合征、室速和室顫。

2 結果

2.1 兩組的臨床基線資料的比較 與對照組相比，衰弱組年齡、體質指數、病史、白細胞、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、腎小球濾過率(eGFR)、NT-proBNP、左室射血分數和舒張末期、收縮末期內徑等均差異無統計學意義(P值均>0.05)，但hs-CRP明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線臨床資料比較

2.2 兩組的隨訪結果 中位隨訪時間337 d，失訪5例(2.1%)。隨訪期間，共發生98例(40.3%)不良心血管事件，包括全因死亡6例(2.5%)、因心力衰竭再入院75例(30.9%)和惡性心律失常19例(7.8%)(表2)。Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗結果提示，衰弱組患者的不良心血管事件發生率(60.6%比32.0%，P<0.001)和因心力衰竭再入院(45.1%比25.0，P=0.002)均顯著高于對照組，但兩組的全因死亡率(5.6%比1.2%，P=0.055)和惡性心律失常(12.7%比5.8%，P=0.082)發生率無明顯差別。

表2 兩組患者1年隨訪的不良心血管事件[例(%)]

2.3 危險因素分析 單因素COX回歸分析顯示，衰弱是不良心血管事件的危險因素(HR=1.769，95%CI：1.251～2.502,P=0.001)。另外，肌酐清除率、白蛋白、NT-proBNP和hs-CRP均為不良心血管事件的危險因素(P<0.05)。采用多因素Cox比例風險回歸模型，以年齡、肌酐清除率、白蛋白、hs-CRP、NT-proBNP為協變量，結果顯示衰弱仍然是不良心血管事件的獨立危險因素(HR=1.507，95%CI：1.113～2.041,P=0.008)。見表3。

表3 不良心血管時間危險因素的多因素分析

3 討論

衰弱是老年心力衰竭患者常見的一種老年臨床綜合征。研究發現，對國內老年心力衰竭患者的衰弱研究發現，心力衰竭患者中衰弱患病率高達56.9%[11]。衰弱的發生率隨研究人群及評估工具不同而不同，如社區人群和養老機構的人群衰弱發生率不同。近年來，盡管衰弱的評估方法不斷改進與完善，目前仍無公認的衰弱評估工具。FRAIL表型[12]是較早使用、十分經典的衰弱量表，其操作簡便，患者配合度較好，且該量表的預測效度已得到許多驗證，適宜在臨床工作中的開展應用。本研究采用FRAIL衰弱表型評估衰弱，發現在老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級)患者中，衰弱的發生率為29.2%。國外研究顯示，在老年住院患者中，衰弱的發生率則達50%～80%[10]，高于本研究中衰弱的發生率，這可能與研究人群的年齡、合并疾病和心功能等不同有關。

衰弱與心力衰竭等心血管疾病密切相關。研究發現，兩者有共同的發病機制參與，包括慢性炎癥、內皮功能障礙及氧化應激等因素。同時，隨年齡增加，心血管系統發生一系列改變，包括動脈粥樣硬化、收縮壓升高、舒張壓降低、脈壓增大、舒張早期充盈率減慢、冠脈舒張期灌注減少、最大心輸出量減少等等，導致老年人的生理儲備明顯下降，應激狀態下更容易發生心血管事件[13]。研究發現，在冠心病患者中，32.1%的衰弱患者在隨訪期間發生非常規就診，而無衰弱患者中有11.3%發生非常規就診，在校正了性別、年齡、基礎疾病嚴重程度等因素后，臨床衰弱評分是冠心病患者發生非常規就診的獨立風險預測因子(HR=1.835，95%CI：1.458～2.311)[14]。本研究發現，校正年齡及合并疾病后，衰弱是不良心血管事件的獨立預測因素(HR=1.507，95%CI：1.113～2.041,P=0.008)。

衰弱通過早期預防和干預，可能在一定程度上延緩甚至逆轉衰弱進展，從而改善其對心血管疾病患者的預后影響[15]。其中，營養、運動指導等健康促進方案可改善老年心力衰竭合并衰弱患者的預后。薈萃分析發現，健康促進方案可改善生活質量[16]、減少跌倒發生率[17]，但對營養狀態、步態和平衡功能、死亡率等均無明顯影響[18]。一些研究證實，通過聯合應用多項健康促進措施，包括改善體力活動、加強營養支持、參加認知功能訓練等，可以改善預后[19]。因此，對老年心力衰竭合并衰弱患者，可給予針對性的營養和運動指導；此外，應注重及早干預、加強多團隊合作和鼓勵患者及家人積極參與，提高健康促進方案的效果。

本研究的有一些局限性：第一，本研究為樣本量較少，本研究結果不一定適合于其他診療機構；第二，隨訪時間短，未評估衰弱對老年心力衰竭患者中長期預后的影響；第三，未評估衰弱對重度慢性心力衰竭患者和急性失代償性心力衰竭患者的預后；第四，老年心力衰竭患者常合并高血壓、糖尿病、冠心病等其他心血管疾病，本研究并未分析衰弱對其他的心血管疾病預后的影響；第五，本研究為觀察性研究，并未評估健康促進方案是否改善老年心力衰竭合并衰弱患者預后，這是我們課題組的另一項研究。此外，衰弱作為一種老年臨床綜合征，與心力衰竭之間的關系仍有爭議。部分研究發現，衰弱可加重心力衰竭的進展，影響預后；但同時，也有部分研究發現心力衰竭可促進衰弱惡化，最終也可影響患者的預后。因此，本研究并不能確定兩者的因果關聯，需要更多的研究證實[20-21]。

綜上所述，本研究發現衰弱在老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級)住院的患者中發生率較高，且為不良心血管事件的獨立預測因素，需引起臨床醫生重視。在老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級)患者中進行衰弱評估，有助于早期識別高危患者，有利于制定更好的治療策略，最終減少不良心血管事件的發生。