肺癌病人發(fā)生肺栓塞的危險因素和風(fēng)險列線圖模型

楊磊，冷文華，程曉偉

作者單位：攀枝花市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川攀枝花617000

肺癌是最常見的原發(fā)性惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率在我國惡性腫瘤疾病中均占據(jù)第一。肺栓塞是以栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)為特征的一類疾病，臨床表現(xiàn)多樣，病人常發(fā)生呼吸困難、胸痛、咯血等。肺栓塞是肺癌住院病人最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，致死風(fēng)險僅次于癌癥本身。據(jù)報道，肺癌病人中肺栓塞的發(fā)生率是非惡性腫瘤人群的數(shù)倍，但由于癥狀和體征缺乏特異性，易造成臨床誤診和漏診，對病人的生命安全構(gòu)成極大地威脅，故而對于肺癌病人發(fā)生肺栓塞的準(zhǔn)確預(yù)測至關(guān)重要。基于此，本研究擬在探討肺癌病人發(fā)生肺栓塞的危險因素的基礎(chǔ)上建立列線圖預(yù)測模型，旨在為降低肺栓塞發(fā)生率，改善肺癌病人預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年8月至2019年8月攀枝花市中心醫(yī)院211例肺癌病人。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，經(jīng)病理組織學(xué)確診為肺癌；②臨床資料完整；③病人或其近親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有血栓性疾病史；②拒絕配合隨訪者；③合并精神疾病、其他惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；④近期因非血栓性疾病服用抗凝藥物者。納入的211例肺癌病人年齡（64.02±

9.84

）歲，范圍為51～79歲。肺栓塞參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺栓塞與肺血管病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，肺癌合并肺栓塞的病人有52例，未并發(fā)肺栓塞的有159例，分別設(shè)為合并肺栓塞組和單純肺癌組。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 觀察指標(biāo)

收集兩組病人臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、酗酒史、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、病理類型、TNM分期、留置中心靜脈導(dǎo)管、手術(shù)、化療、血紅蛋白和D-二聚體。其中TNM分期參考國際抗癌聯(lián)盟提出的國際肺癌TNM分期。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用

χ

檢驗，危險因素篩選采用logistic回歸，

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。列線圖建立采用R（R3.5.3）和rms程序包，采用Bootstrap法和caret程序包做內(nèi)部驗證，采用rms程序包計算一致性指數(shù)（C-index）和繪制受試者工作特征（ROC）曲線。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料單因素分析

兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、酗酒史、慢性阻塞性肺疾病、高血壓和手術(shù)等信息均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），而病理類型、TNM分期、留置中心靜脈導(dǎo)管、化療、血紅蛋白和D-二聚體差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05），見表1。

表1 兩組肺癌211例臨床資料單因素分析/例（%）

2.2 多因素logistic回歸分析結(jié)果

以發(fā)生肺栓塞情況為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目為自變量，進(jìn)行多元logistic回歸分析，結(jié)果表明：腺癌（

OR

=2.835，95%

CI

：1.355～5.931）、Ⅲ～Ⅳ期肺癌（

OR

=2.263，95%

CI

：1.087～4.710）、留置中心靜脈導(dǎo)管（

OR

=5.065，95%

CI

：1.535～16.718）、化療（

OR

=2.321，95%

CI

：1.095～4.920）、血紅蛋白≥140 g/L（

OR

=3.282，95%

CI

：1.569～6.866）及D-二聚體≥0.4 mg/L（

OR

=2.772，95%

CI

：1.341～5.728）是肺癌病人發(fā)生肺栓塞的獨(dú)立危險因素（

P

＜0.05），見表2。

表2 肺癌病人發(fā)生肺栓塞多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3 預(yù)測肺癌病人發(fā)生肺栓塞的列線圖風(fēng)險模型的建立

根據(jù)篩選出危險因素建立預(yù)測肺癌病人發(fā)生肺栓塞的列線圖模型，見圖1。模型驗證結(jié)果顯示：預(yù)測值同實測值基本一致，見圖2；C-index指數(shù)為0.804（95%

CI

：0.769～0.839），見圖3，說明該模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。

圖1 預(yù)測肺癌病人發(fā)生肺栓塞的列線圖風(fēng)險模型的建立

圖2 列線圖模型預(yù)測肺癌病人發(fā)生肺栓塞風(fēng)險的驗證

圖3 列線圖模型預(yù)測肺癌病人發(fā)生肺栓塞的ROC曲線

3 討論

肺栓塞是臨床常見的由大多來自下肢深部靜脈的栓子脫落引發(fā)的栓塞性疾病，可致病人發(fā)生急性肺動脈高壓、右心衰竭、窒息等，致死致殘率極高，經(jīng)尸體解剖和臨床案例證實，肺栓塞是腫瘤病人死亡的主要原因之一。國內(nèi)外均報道肺癌病人合并肺栓塞的發(fā)生率顯著高于普通人群，由于肺栓塞病人的臨床表現(xiàn)和生命體征與肺癌相似，且抗凝治療和抗腫瘤治療會相互產(chǎn)生影響，臨床具有高誤診、高漏診、難治性的特點(diǎn)，對病人的生存質(zhì)量以及醫(yī)患關(guān)系造成嚴(yán)重的負(fù)面影響，因此探討合并肺栓塞的危險因素和診斷治療對肺癌病人的預(yù)后具有重要意義。

國內(nèi)外研究顯示影響肺癌合并肺栓塞的因素較多，血液栓塞發(fā)生主要原因是血流緩慢、血管壁損傷和高凝狀態(tài)。肺癌病人的腫瘤細(xì)胞可分泌癌促凝素，使因子X激活無需依賴其他凝血成分，引起血液中纖維蛋白等產(chǎn)物濃度升高繼而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)。同時癌變細(xì)胞會分泌血管生長因子和激活淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，從而激活凝血系統(tǒng)更易誘發(fā)肺栓塞。本次研究中肺癌病人中肺栓塞的發(fā)生率高達(dá)24.64%（52/211），說明肺癌病人是發(fā)生肺栓塞的高危人群。本研究結(jié)果顯示，腺癌、Ⅲ～Ⅳ期肺癌、留置中心靜脈導(dǎo)管、化療、血紅蛋白≥140 g/L及D-二聚體≥0.4 mg/L是肺癌病人發(fā)生肺栓塞的獨(dú)立危險因素。肺腺癌病人發(fā)生肺栓塞的概率顯著高于非腺癌病人可能是因為腺癌會分泌一種可使促凝因子激活的黏蛋白，引起血液黏稠度更高更易導(dǎo)致肺栓塞。且腺癌具有較強(qiáng)的侵襲能力，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，腫瘤惡化引起組織因子大量表達(dá)，易激活血小板導(dǎo)致血栓。Ⅲ～Ⅳ期肺癌較早期肺癌病人癌促凝素表達(dá)更高，血液長期處于高凝狀態(tài)更易發(fā)生肺栓塞。中心靜脈導(dǎo)管置入和化療藥物尤其是部分靶向藥物的使用會造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮下的膠原暴露激活血小板和凝血因子Ⅻ，生成凝血因子復(fù)合物激活凝血系統(tǒng)，易導(dǎo)致血栓的形成。促紅細(xì)胞生成素的轉(zhuǎn)錄體和蛋白可在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，肺癌腫瘤細(xì)胞可造成促紅細(xì)胞生成素呈非代償性增加，引起血紅蛋白的異常升高，血液流動阻力變大，從而導(dǎo)致血流緩慢。D-二聚體是一個特異性的纖溶過程標(biāo)志物，對肺栓塞的形成具有高敏感性，可因微血栓中交聯(lián)纖維蛋白的降解而大量產(chǎn)生，故D-二聚體的增高可提示血栓性疾病的發(fā)生。

本研究中將篩選出的6項獨(dú)立危險因素（腺癌、Ⅲ～Ⅳ期肺癌、留置中心靜脈導(dǎo)管、化療、血紅蛋白≥140 g/L及D-二聚體≥0.4 mg/L）進(jìn)行整合建立了預(yù)測肺癌病人肺栓塞發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型，并經(jīng)驗證在預(yù)測操作系統(tǒng)具有良好的準(zhǔn)確性和區(qū)分度，醫(yī)護(hù)人員可根據(jù)每項危險因素的賦分值來個體化預(yù)測肺癌病人合并肺栓塞的發(fā)生率。除去腺癌和Ⅲ～Ⅳ期肺癌等不可控因素，臨床人員應(yīng)加強(qiáng)對可控因素的篩選和管理，在保證病人最高生活質(zhì)量的前提下盡量較少靜脈導(dǎo)管的置入和部分易損傷血管內(nèi)皮的化療藥物的使用。對于血紅蛋白和D-二聚體異常增高的病人臨床應(yīng)予以高度重視，結(jié)合血液和影像學(xué)檢查及早進(jìn)行診斷，積極做好肺癌病人發(fā)生肺栓塞的預(yù)防工作。

綜上所述，腺癌、Ⅲ～Ⅳ期肺癌、留置中心靜脈導(dǎo)管、化療、血紅蛋白≥140 g/L及D-二聚體≥0.4 mg/L是肺癌病人發(fā)生肺栓塞的獨(dú)立危險因素，相關(guān)列線圖模型的建立有助于臨床對肺癌病人進(jìn)行篩選評估其是否存在肺栓塞情況。